# 高血压与库欣综合征：探寻危险信号
一、引言
在高血压患者群体中，有 5 - 15% 的人患的是继发性高血压，即由可识别原因导致的血压升高。而内分泌因素是继发性高血压的常见病因之一，其中原发性醛固酮增多症最为常见，库欣综合征（Cushing’s syndrome，CS）和嗜铬细胞瘤相对少见。本综述重点关注 CS。
CS 是一种罕见却严重的临床病症，其特征为慢性内源性高皮质醇血症。这种病症会显著增加患者的发病率和死亡率，尤其是心血管方面的并发症。据估计，CS 的患病率约为每百万人中有 40 例，每年的发病率在每百万人 0.7 - 2.4 例之间。在 CS 患者中，高血压极为常见，流行病学研究显示，无论性别以及 CS 的类型（垂体性或肾上腺性 CS ），高血压的患病率都在 80% 左右。例如，欧洲库欣综合征登记处的数据表明，在 466 例接受检查的患者中，高血压是诊断时最常见的特征之一，患病率达 78%，在异位 CS 患者中更是高达 88%。而且，年龄较大（≥65 岁）的 CS 患者，高血压患病率更高。
高血压通常是 CS 的早期合并症，即使在 CS 病情缓解后，高血压也可能持续存在。CS 相关高血压的发病机制较为复杂，是多因素共同作用的结果。高皮质醇血症会增强盐皮质激素活性，当皮质醇水平超过 11β - 羟基类固醇脱氢酶 2（11β - HSD2）的代谢能力时，皮质醇会与盐皮质激素受体结合并激活它，进而导致钠水潴留、血浆容量增加以及钾排泄增多，可能引发低钾血症，这与原发性醛固酮增多症的表现相似，皮质醇与可的松的比值也是 CS 的一个标志物。同时，CS 患者的肾素 - 血管紧张素系统也会受到影响，皮质醇会诱导血管紧张素 II 1 型受体上调，增强血管对血管紧张素 II 的升压反应。此外，糖皮质激素还会调节儿茶酚胺的合成和血管反应，高皮质醇血症会使血管对血管收缩剂的反应性增强，导致全身血管收缩，血压升高。而且，CS 的全身并发症如代谢综合征和阻塞性睡眠呼吸暂停，也间接影响血压和血管系统。
鉴于高血压在 CS 患者中的高患病率，早期诊断 CS 对于减少患者心血管并发症极为重要。但临床医生面临的挑战是，如何识别出哪些高血压患者需要进行内源性高皮质醇血症的筛查。
二、材料和方法
本研究遵循 PRISMA 声明进行。为确定哪些高血压患者值得进行 CS 筛查，研究人员通过在 PUBMED 数据库中基于关键词搜索相关研究。搜索关键词为 [(hypertension [MeSH Terms]) OR (high blood pressure [MeSH Terms]) AND (Cushing’s Syndrome [MeSH Terms]) OR (Cushing’s Disease [MeSH Terms])]，搜索时间截至 2023 年 6 月，且仅考虑英文研究。研究人员先对标题和摘要进行筛选，挑选出与高血压患者中 CS 患病率相关的文章，再对筛选出的摘要进行全文评估，最终 8 篇论文被纳入综述，并提取了这些研究的发表年份、研究人群特征、纳入标准、筛查测试方法、临界值以及 CS 患病率等数据。
三、高血压患者中 CS 的患病率
从 1977 年到 2020 年，研究人员共检索到 8 项相关研究，这些研究涵盖了 11,504 名患者，每项研究的患者数量在 80 - 4429 人之间。研究发现，不同研究中 CS 的患病率差异较大，在 0 - 7.7% 之间，其中库欣病（Cushing’s disease，CD）的患病率范围为 0 - 1.2%。这种差异主要归因于研究的高血压人群不同以及所使用的筛查测试方法不同。
部分研究的纳入标准各有特点。有 3 项研究仅将高血压作为纳入标准；1 项研究纳入的是至少使用三种全剂量降压药（其中包含利尿剂）且依从性良好的高血压患者；2 项研究依据不同血压阈值诊断高血压，对年轻患者设定了较低的血压诊断标准；1 项研究只纳入了年龄小于 40 岁、由心脏病专家转诊来进行内分泌性高血压筛查的高血压患者；还有 1 项研究纳入的是在继发性高血压筛查中发现肾上腺肿瘤的患者。
在这些研究中，有两项研究的 CS 患病率较高。在 104 名在继发性高血压筛查中发现肾上腺肿瘤的患者中，CS 患病率达 7.7%；在 80 名年龄小于 40 岁、由心脏病专家转诊进行内分泌性高血压筛查的高血压患者中，CS 患病率为 6.2%。这表明，选择合适的筛查人群至关重要。
在筛查测试方法方面，早期有两项研究使用基线血清皮质醇进行筛查，结果显示内源性高皮质醇血症的患病率在 0.1% - 0.5% 之间，但血清皮质醇并不是可靠的 CS 筛查指标，因此早期研究的患病率可能存在低估或高估的情况。有 3 项研究使用 1mg 隔夜地塞米松抑制试验（1mg DST）进行筛查，设定的皮质醇临界值不同（>1.8µg/dl、>3.0µg/dl 和 > 5.0µg/dl ），CS 患病率在 1.0 - 7.7% 之间。由于研究人群不同，这些研究之间难以直接比较。仅有 1 项研究对多药耐药性高血压患者进行了评估，通过两次晚上 11 点唾液皮质醇检测来判断是否存在明显的 CS 。另外，有两项早期研究未描述筛查方法，报告的 CS 患病率分别为 0.2% 和 0.1% 。这些结果提示，对于具有某些特征、可能存在高皮质醇血症的高血压患者，应考虑进行 CS 筛查。
四、CS 的筛查与诊断
（一）筛查人群特征
欧洲心脏病学会 / 欧洲高血压学会（ESC/ESH）指南指出，年轻发病、突然出现严重或恶化的高血压、多药耐药性高血压等特征，都应促使医生对患者进行继发性高血压的筛查。特别是当患者同时出现上述特征，且 24 小时动态血压监测显示无夜间血压下降，同时伴有高皮质醇血症的其他临床特征，如容易瘀伤、面部潮红、近端肌病或近端肌肉无力、宽紫色条纹、低钾血症、糖尿病、年轻男性骨质疏松等，以及患有肾上腺肿块的高血压患者，都应排除 CS 的可能。此外，多药耐药性是与 CS 相关的高血压的一个独特特征。
（二）筛查测试方法
目前，评估皮质醇分泌状态的筛查测试主要有三种：
- 午夜唾液皮质醇（LNSC）：基于 CS 患者失去正常皮质醇分泌的昼夜节律低谷这一原理，可检测出异常的昼夜节律。
- 1mg DST：用于检测糖皮质激素反馈是否受损。健康人服用超生理剂量的地塞米松后，会抑制血管加压素和促肾上腺皮质激素（ACTH）的分泌，从而降低皮质醇水平。若在晚上 23:00 - 00:00 服用 1mg 地塞米松后，次日早上 8:00 血清皮质醇高于 1.8µg/dl，则表明结果异常。
- 24 小时尿游离皮质醇（24 h UFC）：可反映生物可利用皮质醇的可能增加情况。测量时需至少收集 2 - 3 次 24 小时尿液，以考虑患者个体内的差异。
这三种筛查测试各有优缺点。UFC 不受皮质醇结合球蛋白（CBG）变化、地塞米松代谢或患者依从性的影响，但它存在高达 50% 的随机变异性，且在解释结果时需要考虑性别、体重指数（BMI）、年龄、尿量和钠摄入量等因素。对于肾功能受损、临床显著多尿或轻度高皮质醇血症的患者，LNSC 可能是更合适的选择。1mg DST 的问题在于地塞米松代谢可能受到影响，且可能与某些降压药（如钙通道阻滞剂）相互作用，影响 CYP3A4 酶的活性。LNSC 的准确性相对较低，对于昼夜节律紊乱的患者（如夜班工作者）不太适用，通常需要采集多个样本才能进行可靠评估。总体而言，这三种测试的敏感性都在 90% 以上，1mg DST 和 LNSC 的敏感性较高，UFC 的敏感性最低；特异性方面，LNSC 最高，1mg DST 和 UFC 较低。
根据 2023 年 ESH 指南，对于高血压患者，应选择 1mg DST、24 h UFC 或 LNSC 中的一种进行 CS 筛查。若首次筛查结果异常，则需要至少另一种筛查测试也呈阳性，才能进一步确认。
五、肾上腺意外瘤与 CS
近年来，随着成像技术的进步和广泛应用，肾上腺意外瘤的发现率逐渐增加，在成年人群中的发现率约为 2%，80 岁以上人群中可达 10% 。研究表明，无论高皮质醇血症的程度如何，患有分泌皮质醇的肾上腺腺瘤的患者，其发病率和死亡率都有所增加。因此，最新的指南提出了 “轻度自主性皮质醇分泌（mild autonomous cortisol secretion，MACS）” 这一术语。
在纳入综述的 8 项研究中，只有 3 项报告了 MACS 的患病率，且不同研究之间差异较大，在 1.0 - 18.3% 之间，这主要是由于研究的高血压人群不同，包括年轻高血压患者和患有肾上腺意外瘤的高血压患者。有研究显示，在患有肾上腺意外瘤的患者中，高血压是最常见的合并症，其患病率在 42 - 70% 之间，且高血压的严重程度与高皮质醇血症的程度密切相关。例如，在一项针对 210 名肾上腺腺瘤患者的研究中，午夜血清皮质醇 > 5.4µg/dl 的患者，其收缩压高于皮质醇水平正常的患者，即使在调整年龄因素后依然如此，这表明午夜皮质醇浓度可能是筛选具有心血管风险的肾上腺腺瘤患者亚组的可靠指标。
对于患有肾上腺意外瘤的高血压患者，2016 年欧洲内分泌学会（ESE）指南建议使用 1mg DST 进行高皮质醇血症的筛查。同时，对于肾上腺病变表现出非良性腺瘤特征的患者，建议通过测量血浆游离甲氧基肾上腺素或尿分馏甲氧基肾上腺素来排除嗜铬细胞瘤；对于原因不明的低钾血症患者，除了排除 CS 外，还应评估醛固酮 / 肾素比值，以判断是否存在原发性醛固酮增多症。
六、结论
尽管在实际临床中，CS 的诊断仍面临挑战，但它对心血管系统的影响不容小觑，高血压可能是 CS 的早期危险信号。任何皮质醇分泌异常都会显著影响患者的健康，这也促使人们不断优化高皮质醇血症的术语，强调识别轻微激素分泌的重要性，因此出现了 MACS 的新定义。
然而，由于普通人群中动脉高血压的高发病率，在进行 CS 筛查时需要缩小范围，同时又要保证对大部分人群有广泛且有效的诊断能力。最符合 CS 特征的人群包括年龄小于 40 岁、高血压进展迅速、多药耐药、存在肾上腺腺瘤以及垂体病变的患者，在诊断过程中应对这些患者优先进行评估。此外，在某些特定情况下，低钾血症的同时出现可能提示 CS，尤其是异位 CS 或分泌皮质醇的肾上腺皮质癌。
目前，诊断测试和阈值方面仍存在一些问题，不同专业领域（如内科、心脏病学、内分泌学）尚未形成统一的诊断策略。24 h UFC 虽然应用最为广泛，但它的特异性和敏感性相对较低（不过均高于 90%）；LNSC 的特异性和敏感性最高，但应用最少。因此，需要进一步努力，结合不同专科医生的观点，建立共享的内分泌学诊断标准，以克服当前的诊断限制。
总体而言，对于临床表现高度提示 CS 的高血压患者，建议进行 UFC、1mg DST 或 LNSC 中的一种筛查测试。若首次筛查结果异常，则需要至少另一种筛查测试也呈阳性。LNSC 可能是最具鉴别力的测试，但具体选择还需考虑其可用性。对于患有肾上腺意外瘤的高血压患者，1mg DST 是推荐的筛查测试，用于排除 CS 。CS 的情况较为复杂，对于高血压患者，尤其是具有特定特征的少数群体，医生应保持警惕，进行适当的检查和诊断。
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