引言
癌症治疗中，当前精准医学（CPM）依据静态分子模式匹配疗法，虽使患者受益，但仍难以实现长期缓解和治愈。癌细胞具有不断演化的亚克隆异质性，超深度测序及建模研究表明，可检测到的癌症中往往存在对单一疗法耐药的细胞，且随着癌症进展，癌细胞可能对多种疗法同时耐药，转移浸润器官常导致癌症死亡。
为改善临床结果，考虑亚克隆异质性和进化动力学的进化导向精准医学（EGPM）策略应运而生。动态精准医学（DPM）是其中一种专门策略，它明确考虑亚克隆异质性和动态变化，频繁调整治疗方案，并基于未来风险预测提前规划。DPM 聚焦多种非交叉耐药疗法的最优排序，而非单一疗法的最佳调度。大量模拟显示，DPM 能显著预防复发、延长中位生存期、提高长期生存率和治愈率。
DPM 会预测高突变亚克隆的出现，因其易产生对多种药物耐药的细胞，需优先清除。DPM 治疗方案调整频繁，以 6 周为一个适应窗口，类比国际象棋术语称之为一 “步”。每次调整治疗方案后，DPM 会评估输入参数，根据不同策略确定下一步最佳治疗方案，在直接获益（细胞减灭）和长期获益（预防耐药）间寻求平衡。在模拟 300 万虚拟患者的研究中，40 步 DPM 对比 CPM，显著提高了中位生存期。
不过，DPM 需要高分辨率的亚克隆组成数据，成本高昂且具有侵入性。因此，研究人员探究 2 次 6 周的 DPM 治疗（2 步 DPM）是否能为患者带来益处，以及与 40 步 DPM 的效果差异，同时开发进化分类器（EC）筛选能从 DPM 治疗中获益的患者。该研究方法有望推广至其他 EGPM 策略，推动精准医学发展。
方法
EGPM 的临床测试面临诸多挑战，获取完整输入数据集困难，且高适应性 EGPM 算法的决策树复杂。本研究重点在于开发 EC，以提高评估 EGPM 价值的临床研究效率。
与传统生物标志物分类器不同，EC 旨在将患者与计算最佳治疗序列的策略算法相匹配，不仅依据静态分子特性，还考虑动态特性。在本研究中，EC 需完成两项分类任务：EC1 筛选最可能从 DPM 中获益的患者，作为试验参与者；EC2 将 EC1 筛选出的患者分配到最佳治疗序列。以雌激素受体（ER）/ 人表皮生长因子受体 2（HER2）双阳性乳腺癌为例，内分泌（抗 ER）和 HER2 靶向疗法是非交叉耐药的，适合 DPM 治疗。
研究人员对近 300 万虚拟患者进行 DPM 模拟，这些患者具有不同的输入参数组合。通过基于进化模型的常微分方程组模拟临床时间进程，确定 DPM 和 CPM 的治疗建议，并据此确定 EC1 和 EC2。模拟时间设定为 5 年，排除预计 CPM 治疗生存期大于 4 年和小于 6 周的虚拟患者。药物 1 对敏感细胞更有效，且两种药物对敏感细胞的生长抑制率至少为 20%。研究使用生存分析 Python 库 lifelines 进行 Kaplan-Meier 分析和 EC1 统计属性计算，模拟和分析代码可在 GitHub 获取，结果可从 Zenodo 下载。
结果
研究发现，2 步 DPM 和 40 步 DPM 带来的益处相近。在整个模拟中，40 步 DPM 的风险比（HR；DPM/CPM）为 0.48，2 步 DPM 的 HR 为 0.52。
对于 2 步 DPM 和 40 步 DPM 生存差异小于 25%（相对）且小于 2 个月（绝对）的虚拟患者，他们从两种治疗中均获得了显著益处，这部分患者占原始群体的 20%，HR 为 0.03。
构建的 EC1 用于预测 2 步 DPM 获益患者，若 DPM 和 CPM 在第一步治疗建议不同，则标记患者可能从 2 步 DPM 中获益。EC1 筛选出 56.3% 的虚拟患者可能从 2 步 DPM 中获益，其中 37.6% 的患者实际获益，且这部分获益患者中约 90% 属于上述获得显著益处的群体。EC1 的优势比为 20.3（95% 置信区间为 20.1 - 20.5） ，其他性能指标良好。
对于 40 步 DPM，模拟发现 82% 从 40 步 DPM 中获益的虚拟患者，其 DPM 和 CPM 在第一步推荐存在差异。若 DPM 和 CPM 在前两步推荐相同，40 步 DPM 相对 CPM 无临床显著优势，基于前两步构建的分类器对整个人群的阴性预测值为 92%。而在 DPM 和 CPM 前两步推荐至少有一步不同的人群中，40 步 DPM 使患者获益（HR DPM:CPM 0.44）。
讨论
本研究开发了一种新型 EC，用于确定患者是否能从 2 步 DPM 中获益，并为患者匹配个性化治疗序列。通过比较 DPM 和 CPM 在初始步骤的治疗建议，可富集能从 2 步 DPM 中获益的人群。2 步 DPM 与 40 步 DPM 平均获益相似，若前两步 DPM 和 CPM 建议无差异，40 步 DPM 获益有限。
从 EGPM 角度看，该研究结果引发思考，即这种分类患者的方法是否具有通用性，能否依据初始治疗窗口内治疗建议差异选择从其他 EGPM 中获益的患者，以及如何确定窗口长度。未来研究将探索能否据此停止和重启 DPM，对模拟人群聚类分析以揭示 DPM 获益的进化机制，并开发优化 DPM 测试的临床研究设计。
此外，DPM 及其他 EGPM 在临床应用中面临挑战，如监测亚克隆分辨率的技术成本高、准确性不足。而 2 步 DPM 与 40 步 DPM 效果相近的发现，有望降低患者风险、不便和成本，使 DPM 可应用于高风险新辅助治疗场景。本研究成果为未来精准医学研究和临床实践提供了重要参考，有助于推动 EGPM 的发展和应用。
