1. 非小细胞肺癌（NSCLC）的现状与挑战
肺癌是全球范围内发病率极高的癌症，几乎占所有癌症的三分之一，其中非小细胞肺癌（NSCLC）最为常见，约占肺癌病例的 80 - 85%。NSCLC 是癌症相关死亡的主要原因，其预后较差，多数患者确诊时已处于晚期，5 年总生存率低于 20%。即使经过手术切除，仍有超过一半的患者会在术后 2 年出现远处复发12。
肿瘤微环境（TME）在肿瘤的发生、发展中起着关键作用。TME 主要由免疫细胞、基质细胞（如成纤维细胞）和细胞外基质（ECM）组成。其中，程序性死亡配体 1（PD-L1）在 TME 中广泛表达，它与程序性死亡受体 1（PD-1）结合，抑制 T 淋巴细胞激活，帮助肿瘤细胞实现免疫逃逸，这一过程是肿瘤免疫抑制的重要途径37。
2. NSCLC 的发病机制
NSCLC 是一种异质性肿瘤，包含多种肺癌类型，如鳞状细胞癌、腺癌和大细胞癌。其中腺癌约占所有肺癌病例的一半，是 NSCLC 的主要类型；鳞状细胞癌通常起源于气管支气管树的起始部位，但现在更多在外周肺部被诊断出来4。
肺癌的分子特征对于诊断、预后和靶向治疗至关重要。在晚期肺腺癌中，检测表皮生长因子受体（EGFR）突变和间变性淋巴瘤激酶（ALK）重排已成为标准治疗手段，因为针对这些靶点的靶向治疗比传统化疗更有效。例如，约 5% 的 NSCLC 患者存在 ALK 基因重排，常导致 EML4-ALK 融合基因的产生，针对这一靶点的克唑替尼（crizotinib）已获得 FDA 批准5。
NSCLC 的治疗策略依据形态学特征、临床分期和患者状况而定。早期 NSCLC 可选择手术治疗，但只有约 20% 的患者能从根治性手术中获益；局部晚期和转移性 NSCLC 则采用生物疗法、化疗和免疫疗法等6。
3. PD-1/PD-L1 通路的奥秘
PD-L1 是 PD-1 的配体，由 CD274 基因编码，定位于 9p24.1 染色体。PD-L1 在肿瘤细胞表面与 PD-1 结合，会阻断 T 细胞反应，促进调节性 T 细胞的发育和功能，诱导免疫耐受，从而介导肿瘤免疫逃逸7。
肿瘤细胞表达 PD-L1 主要通过先天和适应性免疫抵抗两种机制。在先天抵抗中，由于 PD-L1 基因扩增或致癌信号通路异常，肿瘤细胞会持续表达 PD-L1；在适应性免疫抵抗中，细胞因子（如干扰素 γ）会促使肿瘤细胞表达 PD-L1。此外，Janus 激酶（JAK）/ 信号转导及转录激活蛋白（STAT）和丝裂原活化蛋白激酶（MAPK）信号通路在干扰素 γ 诱导的 PD-L1 表达中起关键作用8。
4. PD-L1 作为生物标志物的争议
研究表明，PD-L1 蛋白在肿瘤中的表达可作为预测 PD-L1 阻断治疗效果的生物标志物。高表达 PD-L1 的肿瘤患者可能对抗 PD-L1 治疗有更好的临床反应。然而，评估 PD-L1 表达面临诸多挑战，如肿瘤异质性、个体差异导致免疫组化（IHC）结果不能准确反映肿瘤实际情况，且不同检测方法和抗体也会带来分析差异911。
5. PD-L1 表达与预后的关系
多项研究对 NSCLC 患者 PD-L1 表达与预后的关系进行了评估。部分研究显示，PD-L1 高表达患者的无进展生存期（PFS）和总生存期（OS）较短，是预后不良的因素；但也有研究表明，PD-L1 表达与 OS 和 PFS 无明显相关性，其在不同分期、不同组织学类型的 NSCLC 患者中的预测价值存在差异10。
6. 阿替利珠单抗（Atezolizumab）——NSCLC 治疗的新希望
阿替利珠单抗是一种针对 PD-L1 的人源化单克隆抗体，可阻断 PD-1 激活，恢复 T 细胞对肿瘤细胞的免疫活性。
6.1 OAK 研究分析
根据 OAK 研究（一项随机、开放标签的 III 期试验），阿替利珠单抗被批准用于既往治疗过的晚期 NSCLC。该研究表明，无论 PD-L1 表达情况如何，阿替利珠单抗治疗的患者总生存期（OS）均显著长于多西他赛（docetaxel），且具有良好的安全性和耐受性。此外，阿替利珠单抗还能提高患者的健康相关生活质量（HRQoL），延迟患者身体功能恶化时间（TTD）12。
6.2 单药治疗
多项临床试验评估了阿替利珠单抗单药治疗晚期 NSCLC 的疗效和安全性。如 BIRCH 试验显示，阿替利珠单抗单药治疗具有可接受的耐受性和良好的疗效，中位 OS 为 12.8 个月；其他研究也表明，阿替利珠单抗单药治疗耐受性良好，有持久的反应和生存益处，且随着 PD-L1 表达增加，反应更明显13。
6.3 与其他靶向疗法联合
阿替利珠单抗与其他靶向疗法联合也展现出了潜力。例如，与贝伐单抗（bevacizumab）联合，可延长晚期非鳞状 NSCLC 患者的 OS；与替雷利珠单抗（tiragolumab）联合，显著提高了 PD-L1 阳性 NSCLC 患者的客观缓解率（ORR）和无进展生存期（PFS）；与伊匹单抗（ipilimumab）联合，在黑色素瘤和 NSCLC 患者中也显示出良好的安全性和疗效14。
6.4 与化疗联合
阿替利珠单抗与化疗联合在 NSCLC 治疗中取得了显著成果。多项研究表明，联合治疗可显著提高患者的 OS 和 PFS，如在中国 IV 期非鳞状 NSCLC 患者中，阿替利珠单抗联合卡铂（carboplatin）和白蛋白结合型紫杉醇（nab-paclitaxel）治疗，患者的 PFS 和 OS 均得到显著延长15。
7. 展望与挑战
阿替利珠单抗在 NSCLC 治疗中取得了显著进展，但仍面临一些挑战和未来研究方向。
一方面，需要进一步提高其疗效，如通过寻找更有效的生物标志物，精准筛选能从阿替利珠单抗治疗中获益的患者；探索阿替利珠单抗与其他治疗方式（如放化疗）的最佳联合方案，以增强治疗效果16。
另一方面，免疫检查点抑制剂（如阿替利珠单抗）的高昂成本限制了其在发展中国家的可及性，导致治疗结果存在差异。此外，阿替利珠单抗可能引发免疫相关的不良反应，需要更好地了解这些副作用并制定相应的管理策略。同时，研究阿替利珠单抗在新辅助（术前）和辅助（术后）治疗中的应用，以及其耐药机制，对于改善 NSCLC 患者的长期预后至关重要17。
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