综述：恶性JAK信号传导：炎症与恶性转化的界面

这篇综述系统阐述了JAK-STAT信号通路在生理和病理状态下的双重作用，聚焦于JAK家族激酶（JAK1/2/3/TYK2）突变驱动的血液系统恶性肿瘤（如MPN）和免疫疾病。作者详细解析了该通路的分子机制、负调控因子（SOCS/PTPs/PIAS）、致癌突变（如JAK2V617F）的致病机理，以及JAK抑制剂（如ruxolitinib）的临床应用挑战。特别强调了恶性JAK信号通过表观遗传修饰（H3Y41磷酸化）、代谢重编程和微环境重塑促进疾病进展的创新发现，为靶向治疗提供了多维度视角。

引言

JAK-STAT信号通路作为细胞通讯的核心枢纽，通过Janus激酶（JAK1/2/3/TYK2）和STAT转录因子的级联反应，调控免疫应答、细胞增殖和分化。当配体与I/II型细胞因子受体结合后，JAK发生自磷酸化并激活STAT蛋白，后者二聚化入核调节基因表达。生理状态下，该通路受SOCS蛋白、蛋白酪氨酸磷酸酶（PTPs）等负调控；而获得性突变（如JAK2^V617F）会导致组成型激活，驱动骨髓增殖性肿瘤（MPN）和免疫疾病的发生。

JAK-STAT信号通路的分子机制

JAK蛋白包含FERM结构域、假激酶域（PK）和C端催化域。近期JAK1全长结构解析揭示，PK域突变（如JAK2^V617F）通过增强二聚化界面互补性，实现细胞因子非依赖性激活。STAT蛋白通过SH2域识别受体磷酸化酪氨酸，经JAK磷酸化后形成同源/异源二聚体，通过核定位信号（NLS）入核调控靶基因（如BCL-2家族、细胞周期蛋白）。负调控方面，SOCS1直接结合JAK激活环，SOCS3竞争性阻断STAT招募，而PIAS蛋白则抑制STAT-DNA结合。

JAK突变与疾病谱

JAK2^V617F是MPN最常见驱动突变，见于95%真性红细胞增多症（PV）、50%原发性骨髓纤维化（PMF）。该突变导致STAT5持续激活，促进红细胞过度增殖；而STAT1缺失会偏向巨核系分化。其他重要突变包括：

• JAK2外显子12突变（如N542-E543del）：与家族性红细胞增多症相关
• JAK3^M511I：引发急性巨核细胞白血病（AMKL）
• TYK2^P760L：与T细胞急性淋巴细胞白血病（T-ALL）相关
  致癌融合基因（如ETV6-JAK2、PCM1-JAK2）通过组成型二聚化导致信号异常。STAT家族突变则呈现双面性：STAT1功能缺失（LOF）导致病毒易感性，而STAT5B^N642H获得功能（GOF）诱发侵袭性T细胞白血病。

JAK抑制剂的临床转化

FDA/EMA已批准多种JAK抑制剂：

• Ruxolitinib（JAK1/2抑制剂）：改善PMF患者脾肿大和症状，但无法根除克隆
• Fedratinib（JAK2选择性）：对ruxolitinib耐药患者有效，但胃肠道毒性显著
• Momelotinib（JAK1/2/ACVR1抑制剂）：独特改善贫血机制源于铁调素调控
  MAJIC-PV试验首次证实ruxolitinib可诱导分子缓解。免疫领域，JAK1选择性抑制剂（upadacitinib）因减少血液学毒性，成为类风湿性关节炎新选择。

恶性JAK信号的分子靶点

1. 转录调控：JAK2^V617F通过STAT5上调TNFα/IL-6/CXCL10，形成促炎微环境；磷酸化蛋白组学还发现MYC、TP53等非STAT转录因子异常激活。
2. 剪接体劫持：JAK2磷酸化剪接因子YBX1，导致MKNK1异常剪接，介导JAK抑制剂耐药性。
3. 表观遗传重塑：
   • 核内JAK2直接磷酸化组蛋白H3Y41，排斥异染色质蛋白HP1α
   • 激活组蛋白去甲基酶KDM3A/KDM4C，维持NFE2等致癌基因开放染色质状态
   • LSD1抑制剂bomedemstat可降低突变等位基因负荷
4. 代谢失调：JAK2突变细胞呈现糖酵解和氧化磷酸化双重增强，高脂饮食可缓解小鼠低血糖；而JAK抑制剂通过干扰瘦素（Leptin）信号导致体重增加。

微环境与疾病进展

JAK2突变克隆通过整合素（VLA-4/β₂）激活促进血小板粘附，增加血栓风险。骨髓纤维化源于恶性巨核细胞分泌TGF-β，激活间充质干细胞胶原沉积。克隆性造血（CHIP）患者中，JAK2突变显著增加心血管事件（OR=17.65）和急性肾损伤风险，与NLRP3炎症小体激活相关。

挑战与展望

当前JAK抑制剂面临克隆进化（如ASXL1共突变选择）、炎症反弹等难题。联合靶向表观遗传（pelabresib）、凋亡通路（navitoclax）或免疫检查点（PD-1）可能突破治疗瓶颈。未来需开发特异性降解剂（如PROTAC）以区分生理与病理JAK信号，同时探索基因编辑策略根治早期克隆病变。