基于生理药代动力学（PBPK）模型的口服药物研发进展及其监管应用：助力药物开发与全球协调

在口服药物研发中，PBPK 模型虽有应用但面临诸多挑战，如制定以患者为中心的溶出质量标准困难等。研究人员围绕 “Advances in PBPK Modeling and its Regulatory Utility for Oral Drug Product Development” 展开研究，发现结合多 pH 溶出研究等可解决部分问题，对推动药物研发和监管协调意义重大。

在口服药物研发的广阔领域中，生理药代动力学（Physiologically Based Pharmacokinetic，PBPK）模型犹如一颗闪耀的新星，逐渐崭露头角。然而，这颗新星在发光的过程中却遇到了重重阻碍。当前，在利用 PBPK 模型制定以患者为中心的溶出质量标准时困难重重，尤其是在考虑食物影响或不同疾病状态时，现有的模型难以准确模拟体内药物释放情况。而且，对于胃肠道（Gastrointestinal，GI）局部作用的药物产品，由于缺乏胃肠道不同部位的局部药物浓度测量数据，使得 PBPK 模型在局部生物利用度的验证方面举步维艰。

为了解决这些棘手的问题，美国食品药品监督管理局（FDA）和复杂仿制药研究中心（CRCG）携手举办了一场意义非凡的研讨会。众多来自 FDA、品牌和仿制药行业、咨询机构、学术界以及其他相关领域的专家齐聚一堂，共同围绕 “Advances in PBPK Modeling and its Regulatory Utility for Oral Drug Product Development” 这一主题展开深入研究。

研究人员通过一系列研究得出了诸多重要结论。在药物研发过程中，PBPK 模型展现出了多方面的实用价值。例如，在评估体外酒精剂量倾泻（ADD）对药物生物等效性（Bioequivalence，BE）的影响时，PBPK 模型能够结合不同 pH 条件下的溶出数据，准确预测药物的全身暴露情况。在评估阿托伐他汀片性别对 BE 评估的影响时，通过优化 PBPK 模型，可以有效预测不同性别患者的药物暴露趋势，为 BE 研究设计提供有力支持。

对于以患者为中心的溶出质量标准的制定，研究发现结合不同 pH 范围的多个溶出研究，能够更全面地模拟体内复杂的生理环境，有助于开发出更符合患者需求的溶出规范。同时，PBPK / 基于生理的生物药剂学模型（Physiologically Based Biopharmaceutics Modeling，PBBM）与参数敏感性分析（Parameter Sensitivity Analysis，PSA）相结合，能够深入剖析制剂的关键质量属性，为优化制剂和溶出方法提供科学依据。

在胃肠道局部作用药物产品的研究方面，虽然 PBPK 模型在局部生物利用度的验证上存在困难，但它可以通过整合生理和药物特性知识，预测虚拟人群中的潜在药代动力学差异，为 BE 评估提供重要参考。例如，在美沙拉嗪延迟释放片的案例中，通过建立 PBPK 模型，结合多阶段溶出数据和生理参数优化，能够有效评估受试产品在作用部位（结肠）的生物等效性风险。

此外，研究还强调了全球协调在口服药物研发中的重要性。国际人用药品注册技术协调会（International Council for Harmonisation of Technical Requirements for Pharmaceuticals for Human Use，ICH）等组织在推动全球协调方面发挥着关键作用。通过共享知识和经验，制定统一的标准和指南，能够促进 PBPK 模型在全球范围内的广泛应用，提高药物研发的效率和质量。

该研究成果发表在《Pharmaceutical Research》上，为口服药物研发和监管提供了重要的理论依据和实践指导，对推动整个行业的发展具有深远意义。

在研究方法上，研究人员主要运用了以下关键技术：首先是 PBPK 建模技术，通过构建模型来模拟药物在体内的吸收、分布、代谢和排泄过程；其次是体外溶出实验技术，获取不同 pH 条件下药物的溶出数据，为 PBPK 模型提供关键输入参数；另外，还运用了虚拟生物等效性（VBE）模拟技术，评估不同药物产品在虚拟人群中的生物等效性，辅助药物研发和监管决策。

研究结果具体如下：

• PBPK 模型在药物研发中的应用：通过多个案例研究，展示了 PBPK 模型在评估体外 ADD 对 BE 影响、性别对 BE 评估影响等方面的应用，为药物质量开发、溶出或粒径分布规格设定等提供支持。
• 以患者为中心的溶出质量标准制定：结合不同 pH 范围的溶出研究，可辅助制定更符合患者需求的溶出规范，PBPK/PBBM 与 PSA 结合有助于优化制剂和溶出方法。
• 胃肠道局部作用药物产品的研究：以美沙拉嗪延迟释放片为例，PBPK 模型可评估其在作用部位的生物等效性风险，为该类药物的研发和监管提供参考。
• 全球协调的机遇与挑战：探讨了利用 PBPK 模型实现口服药物产品全球协调的机遇，强调了数据和经验共享、沟通协作在推动全球协调中的重要性。

研究结论和讨论部分再次强调，PBPK 模型在口服药物研发和监管中具有重要价值，但仍面临一些挑战。未来，需要进一步加强全球合作与研究，共享知识和经验，不断完善 PBPK 模型，推动其在药物研发和监管领域的广泛应用，为提高药物质量、保障患者用药安全和促进全球医药行业的发展贡献力量。