视网膜色素变性治疗新突破：RPE特异性MCT2表达通过代谢调控延长视锥细胞存活

时间：2025年4月7日

来源：Proceedings of the National Academy of Sciences

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本研究创新性地利用腺相关病毒（AAV）载体在视网膜色素上皮（RPE）特异性表达单羧酸转运蛋白2（MCT2），通过促进乳酸摄取和葡萄糖释放，显著延长了视网膜色素变性（RP）模型动物的视锥细胞存活与功能。研究首次应用荧光寿命成像（FLIM）生物传感器实时监测眼内代谢变化，为基因非依赖性疗法开发提供新思路，对解决RP患者视力丧失难题具有重要转化价值。

视网膜色素变性（RP）是全球最常见的遗传性视网膜退行性疾病，其特征是负责夜间视觉的视杆细胞首先退化，继而导致负责日间色觉的视锥细胞继发性死亡。尽管多数RP相关基因仅在视杆细胞表达，但视锥细胞死亡机制与代谢失调密切相关。光感受器作为高代谢活性细胞，需通过视网膜色素上皮（RPE）从脉络膜血管获取葡萄糖，并将产生的乳酸经RPE转运至血液。最新研究揭示，RP中视杆细胞死亡导致乳酸水平骤降，可能触发RPE通过基底膜低亲和力转运蛋白MCT3（SLC16A8）摄取乳酸不足，转而截留葡萄糖供自身糖酵解，最终导致视锥细胞营养匮乏。

研究团队设计了一种基因治疗策略：采用AAV8载体搭载最佳rophin-1（Best1）启动子驱动MCT2（Slc16a7）在RPE特异性表达。该高亲和力乳酸转运蛋白（K_m≈0.7 mM）较内源性MCT3（K_m≈6 mM）能更有效摄取血液乳酸。在S334ter大鼠模型中，治疗组视锥细胞数量较对照增加4倍；在P23H和FVB小鼠模型中，中央视网膜视锥细胞密度显著提升，视动反射检测显示视觉功能保留时间延长。值得注意的是，疗效呈现突变非依赖性特征，为广谱治疗提供可能。

通过免疫荧光技术发现，外源性MCT2同时定位于RPE顶膜和基底膜。这种双向分布可能增强从脉络膜摄取乳酸的同时，也促进从视网膜间隙回收乳酸。研究创新性应用FLIM生物传感器技术：LiLac传感器显示MCT2表达使RPE基础乳酸水平提升，且在1-5 mM乳酸刺激下摄取增强；GlucoSnFR-TS传感器证实10 mM葡萄糖刺激后，治疗组RPE细胞内葡萄糖积累量增加。糖酵解抑制剂碘乙酸（IAA）实验进一步揭示，MCT2可能通过增加乳酸抑制RPE糖酵解（NAD⁺消耗机制），从而释放更多葡萄糖至视网膜。

研究同时发现种属差异性：AAV8.Best1.MCT2在大鼠未引发显著毒性，但在小鼠中观察到RPE形态改变。这提示临床前研究需谨慎选择动物模型。此外，MCT2对酮体等代谢物的潜在影响仍需探索，因MCT家族还能转运丙酮酸和β-羟基丁酸等能量底物。

该研究突破性地将代谢调控理论与基因治疗相结合：一方面证实RPE代谢重编程是视锥细胞存活的关键决定因素；另一方面建立FLIM技术在眼内代谢研究的新范式。尽管炎症和氧化损伤等其他机制仍需协同干预，但该策略为开发"基因不可知"疗法开辟道路，有望惠及携带不同基因突变的RP患者群体。未来研究可优化载体设计（如采用双启动子精确控制MCT2膜定位）并结合AOFLIO技术实现活体代谢监测，推动个体化治疗发展。