肠内营养（EN）作为临床营养支持的首选方式，可经鼻胃管、鼻肠管或经皮内镜下胃造瘘等途径，提供蛋白质、碳水化合物和微量营养素，维持肠道屏障功能，调节免疫功能。基于循证医学证据，2022 年美国肠外肠内营养学会（ASPEN）临床实践指南明确提出，血流动力学稳定的危重症患者入住 ICU 后应尽快开始 EN。然而，EN 实施过程中常伴有多种并发症，其中肠内营养不耐受（EFI）备受关注，其发生率约为 30.5%-65.7%，对患者预后影响显著。EFI 不仅表现为胃潴留、呕吐、腹泻等胃肠道症状，还被视为疾病严重程度的生物标志物，与 ICU 获得性肌无力、呼吸机相关性肺炎发生率增加及 28 天死亡率上升等不良结局密切相关。目前，国际医学界对 EFI 尚无统一定义，临床常用 2012 年欧洲危重病医学会（ESICM）提出的诊断框架，涵盖胃肠道不耐受症状（胃残余量 > 500 mL/24 h、呕吐≥1 次 / 天或腹泻 > 3 次 / 天）、能量摄入不足（实际摄入量 < 目标需求量的 80% 达 3 天）和 EN 被迫中断≥48 h 三个维度。

过去 15 年，该领域研究较少，现有报告多为单中心观察性研究，缺乏对危重症患者 EFI 影响因素的全面系统评价。因此，本研究旨在从人口统计学特征、疾病严重程度、药物使用、EN 和护理结局等方面，早期找出 EFI 的影响因素，以帮助临床工作中更早、更准确地识别 EFI 高危危重症患者。

本研究遵循系统评价和荟萃分析的首选报告项目（PRISMA）指南进行报告，并已在国际系统评价前瞻性注册平台（PROSPERO）注册（CRD42024507865）。

研究采用 PICO 标准：P（人群）为接受 EN 支持的危重症患者；I（干预措施）为干预组患者接受 EN，即通过胃肠道进行营养支持的方式，包括口服或管饲；C（比较）方面，由于本荟萃分析侧重于识别风险因素，可能没有特定对照，但可将发生喂养不耐受的患者与未发生者进行比较；O（结局）为喂养不耐受的发生，通常指一系列胃肠道症状，如胃潴留、呕吐、腹痛、腹泻、腹胀，以及由这些症状导致的 EN 中断或临床胃肠营养管理的其他变化。

文献检索方面，检索了 PubMed、Web of Science、Embase、Cochrane Library、Scopus、中国知网、维普网、万方数据和中国生物医学文献数据库中自建库至 2024 年 1 月关于 EN 中 EFI 影响因素的研究，采用主题词和自由词相结合的方式进行检索，PubMed 检索策略详见补充材料 1。

纳入标准为：原始研究必须探讨危重症患者 EFI 的影响因素；参与者为年龄≥18 岁的危重症患者，无性别或种族限制；结局指标为 EFI 的危险因素。排除标准包括：只有摘要无全文，无法提取数据的研究；数据不完整或无法转换的研究；结局指标不一致的研究。

文献筛选由两名研究者根据纳入和排除标准进行，并交叉核对结果，如有分歧，由第三名研究者协助达成共识。提取的数据包括第一作者姓名、发表年份、国家、研究设计类型、样本量、EFI 表现形式及影响因素（包括年龄、性别、体重指数 [BMI]、急性生理学与慢性健康状况评分系统 II [APACHE II] 评分、肾功能不全、消化系统疾病、低蛋白血症、脓毒症、幽门后喂养、开始喂养时间、喂养方式、营养配方、镇静药物、血管活性药物、抗生素、胃动力药物、口服钾抑制剂、机械通气、机械通气天数、ICU 住院天数和死亡率）。队列研究质量采用纽卡斯尔 - 渥太华量表（NOS）进行评估，该工具包含 8 个项目，满分 9 分，0 - 3 分为低质量，4 - 6 分为中等质量，7 - 9 分为高质量；横断面研究质量采用美国医疗保健研究与质量局（AHRQ）推荐的量表评估，包含 11 个项目，“是” 得 1 分，“否” 或 “不清楚” 得 0 分，总分为各项得分之和，0 - 3 分为低质量，4 - 7 分为中等质量，8 - 11 分为高质量。文献质量评价完成后，仅将中等和高质量的研究纳入荟萃分析。

统计分析使用 RevMan 5.4 软件，二分类变量以优势比（OR）表示，连续变量以加权均数差（WMD）为效应量，每个效应量均提供 95% 置信区间（CI）。分析纳入研究的异质性（检验水准 α = 0.1），并定量确定异质性程度。若无异质性且 I²小于 50%，采用固定效应模型进行荟萃分析；若研究间存在异质性，则进行敏感性分析，逐一剔除纳入研究以确定异质性来源，排除明显临床异质性影响后，若 I²大于 50%，采用随机效应模型进行荟萃分析。

由于本研究仅进行二次数据分析，无需伦理审批。

共检索到 8925 条相关记录，最终纳入 23 项研究，涉及 14 项队列研究和 9 项横断面研究。文献质量评价详细结果见补充材料 2 - 3，文献筛选流程图见图 1，纳入研究的一般特征见补充材料 4 - 5。

数据分析结果显示，在年龄与 EFI 的关系方面，10 篇文章进行了报道，研究间存在统计学异质性（P<0.01，I²=80%），敏感性分析剔除 2018 年 Ren 的研究后，I²降至 59%，采用随机效应模型分析，差异有统计学意义（WMD = -1.62，95% CI：-2.71 - -0.52，P = 0.004）。BMI 与 EFI 的关系上，5 篇文章报道，研究间存在异质性（P<0.01，I²=70%），剔除 2022 年 Murthy 的研究后 I²降为 0，采用固定效应模型分析，差异有统计学意义（WMD = 0.04，95% CI：0.00 - 0.07，P = 0.03）。APACHE II 评分与 EFI 的关系，7 篇文章报道，研究间存在异质性（P<0.01，I²=20%），采用固定效应模型进行荟萃分析，差异有统计学意义（WMD = 0.86，95% CI：0.61 - 1.10，P<0.00001）。

肾功能不全与 EFI 的关系，3 篇文章报道，研究间存在异质性（P = 0.10，I²=56%），采用随机效应模型，差异有统计学意义（OR = 1.87，95% CI：1.05 - 3.33，P = 0.03）。消化系统疾病与 EFI 的关系，6 篇文章报道，研究间无异质性（P = 0.83，I²=0），采用固定效应模型，差异有统计学意义（OR = 1.36，95% CI：1.24 - 1.49，P<0.00001）。低蛋白血症与 EFI 的关系，2 篇文章报道，研究间无异质性（P = 0.32，I²=0），采用固定效应模型分析，差异有统计学意义（WMD = -0.63，95% CI：-1.01 - -0.25，P = 0.001）。脓毒症与 EFI 的关系，7 篇文章报道，研究间存在异质性（P = 0.33，I²=13%），采用固定效应模型进行荟萃分析，差异有统计学意义（OR = 1.25，95% CI：1.14 - 1.37，P<0.0001）。

在肠内喂养方面，8 篇文章报道了幽门后喂养与 EFI 的关系，研究间存在异质性（P = 0.33，I²=79%），剔除 2023 年 Zhang 的研究后 I²降至 69%，采用随机效应模型分析，差异有统计学意义（OR = 0.48，95% CI：0.32 - 0.74，P = 0.0007）。6 篇文章报道了 48 h 内开始 EN 与 EFI 的关系，研究间存在统计学异质性（P<0.05；I²=95%），敏感性分析剔除各研究后 I²无明显降低，亚组分析显示内科组差异有统计学意义（OR = 0.4，95% CI：0.31 - 0.51，P<0.00001）。4 篇文章报道了 EN 方式与 EFI 的关系，研究间存在异质性（P = 0.15；I²=43%），剔除 2022 年 Murthy 的研究后 I²降至 31%，采用固定效应模型进行荟萃分析，差异有统计学意义（OR = 1.46，95% CI：0.99 - 2.16，P = 0.05）。2 篇文章报道了营养配方与 EFI 的关系，研究间存在异质性（P = 0.18，I²=45%），采用固定效应模型分析，差异有统计学意义（WMD = -7.27，95% CI：-8.16 - -6.36，P<0.00001）。

药物使用方面，8 篇文章报道了镇静药物使用与 EFI 的关系，研究间存在异质性（P = 0.07，I²=47%），采用固定效应模型进行荟萃分析，差异有统计学意义（OR = 1.68，95% CI：1.44 - 1.97，P<0.00001）。8 篇文章报道了血管活性药物使用与 EFI 的关系，研究间存在异质性（P<0.01，I²=76%），剔除 2023 年 Zhang 的研究后 I²降至 26%，采用固定效应模型，差异有统计学意义（OR = 2.20，95% CI：1.93 - 2.51，P<0.00001）。10 篇文章报道了使用超过 2 种抗生素与 EFI 的关系，研究间存在异质性（P = 0.16，I²=40%），采用固定效应模型，差异有统计学意义（OR = 2.18，95% CI：1.85 - 2.58，P<0.00001）。3 篇文章报道了口服钾制剂与 EFI 的关系，研究间存在异质性（P<0.01，I²=92%），敏感性分析剔除各研究后 I²无明显降低，采用随机效应模型分析，差异有统计学意义（OR = 4.28，95% CI：1.73 - 10.59，P = 0.002）。

10 篇文章报道了机械通气与 EFI 的关系，研究间存在异质性（P = 0.32，I²=13%），采用固定效应模型分析，差异有统计学意义（OR = 1.98，95% CI：1.73 - 1.98，P<0.00001）。3 篇文章报道了机械通气天数与 EFI 的关系，研究间存在异质性（P<0.01，I²=93%），敏感性分析剔除各研究后 I²无明显降低，采用随机效应模型分析，差异有统计学意义（WMD = 4.36，95% CI：0.99 - 7.73，P = 0.01）。7 篇文章报道了 ICU 住院时长与 EFI 的关系，研究间存在异质性（P<0.01，I²=93%），剔除 2024 年 Hu 的研究后 I²降至 51%，采用随机效应模型，差异有统计学意义（WMD = 3.41，95% CI：2.60 - 4.22，P<0.00001）。6 篇文章报道了死亡率与 EFI 的关系，研究间存在异质性（P = 0.31，I²=16%），采用固定效应模型，差异有统计学意义（OR = 1.44，95% CI：1.35 - 1.53，P<0.00001）。

性别、呼吸系统疾病、神经系统疾病、心血管疾病和胃动力药物使用相关的 I²值分别为 62%、58%、87%、72% 和 97%，剔除各研究后 I²无明显下降，P 值无统计学意义。

由于纳入文章超过 10 篇，采用漏斗图检验发表偏倚，漏斗图相对对称，表明发表偏倚可能性较低。

在患者人口统计学特征方面，年龄、BMI 和 APACHE II 评分是 EFI 的影响因素。年龄与 EFI 呈负相关，EFI 患者平均年龄比非 EFI 患者小 1.62 岁。这可能是因为年轻患者基础代谢率高，开始 EN 时若不能逐渐适应需求，易发生不耐受；同时，年轻成年人对感染或创伤的炎症反应可能更严重，炎症介质直接抑制胃肠蠕动。应重点监测 50 岁以下危重症患者的 EFI，可考虑较慢的喂养增加速率（如从 20 mL/h 开始），并联合使用胃肠动力药物。BMI 与 EFI 可能呈轻微正相关，肥胖会改变正常肠道菌群分布，增加肠道通透性，从而增加腹泻、便秘等胃肠道不耐受的发生。APACHE II 评分是评估患者疾病严重程度的重要指标，评分高表明病情严重，应激反应增强，可能严重损害胃肠功能，降低胃肠道耐受性。APACHE II 评分高（尤其是大于 20 分）的患者应视为 EFI 高危人群，EN 期间应密切监测肠道耐受性、胃残余量和腹胀评分，借助肠道超声等工具综合评估 EFI 风险。

疾病严重程度方面，肾功能不全、消化系统疾病、低蛋白血症和脓毒症与 EFI 显著正相关。肾脏疾病会破坏肠道屏障，调节肠道微生物组成和代谢，产生生物活性代谢物和毒素，加之患者本身存在应激性胃肠道损伤，大大增加了胃肠功能障碍的风险。低蛋白血症是危重症患者 EN 相关腹泻的重要危险因素，可能是由于低蛋白血症导致血浆胶体渗透压降低，引起肠黏膜水肿和肠绒毛吸收不良，同时增加血管与间质液的渗透压梯度，使大量液体渗入肠腔，导致肠道菌群失衡。脓毒症患者易发生肠缺血，在 EN 期间更易出现喂养不耐受，表现为腹胀、腹泻、呕吐等症状。

在肠内喂养相关因素中，48 h 内开始喂养、幽门后喂养和达到目标热量与 EFI 呈显著负相关，是 EFI 的保护因素。鼻肠管喂养受胃肠道影响较小，对于多数胃肠功能障碍的危重症患者，不仅能提高对营养液的耐受性，还能增加营养吸收速率。研究表明，给予相同剂量的 EN 溶液时，幽门后喂养患者呕吐、胃残余量等不耐受症状发生率显著降低。应充分认识小肠喂养的优势，根据患者病情适当增加鼻肠管喂养比例，降低危重症患者鼻胃管喂养不耐受的发生。本研究中，48 h 内开始喂养与 EFI 的关系显著（OR = 0.96，P<0.05），但异质性高（I²=95%）。亚组分析发现，内科 ICU 组无异质性（I²=0），早期喂养对内科 ICU 危重症患者更有益（OR = 0.4，95% CI：0.31 - 0.51，P<0.00001），可能是因为内科 ICU 患者多为老年人，身体更虚弱，<