揭秘肺腺癌不同影像学亚型中 Ki-67 与细胞周期调节蛋白的奥秘：关乎预后的关键因素

为探究磨玻璃影特征的肺腺癌（GGO-LUAD）预后优于实性结节特征的肺腺癌（SN-LUAD）的原因，研究人员分析了不同影像学亚型肺腺癌中 Ki-67 和细胞周期调节蛋白的差异表达。结果发现 GGO-LUAD 中这些蛋白表达更低，这或可解释其预后良好的原因，为相关研究提供重要依据。

在肺癌的研究领域中，肺腺癌作为一种常见的肺癌类型，其不同影像学表现下的预后差异一直是医学专家们关注的焦点。近年来，随着高分辨率 CT 等影像学技术的广泛应用，越来越多的磨玻璃影特征的肺腺癌（GGO-LUAD）被发现，而且临床研究显示，这类肺腺癌患者的预后明显优于实性结节特征的肺腺癌（SN-LUAD）患者。然而，背后的原因却如同迷雾，一直未能被清晰地揭示出来。

Ki-67 作为一种细胞增殖标志物，在许多癌症中都有着重要的预后指示意义，细胞周期调节蛋白更是在细胞生长、分裂等过程中扮演着关键角色。它们是否与 GGO-LUAD 的良好预后存在关联呢？为了解开这个谜团，华中科技大学同济医学院附属同济医院等机构的研究人员开展了一项极具意义的研究。该研究成果发表在《Respiratory Research》杂志上，为我们深入理解肺腺癌的生物学特性提供了新的视角。

研究人员在此次研究中主要运用了以下几种关键技术方法：首先，收集了 2019 年 7 月至 2022 年 3 月在同济医院接受手术切除且病理分期为 0−III 期的肺腺癌患者的样本，构建样本队列；其次，通过高分辨率计算机断层扫描（HRCT）对病变进行影像学评估，并由两位经验丰富的胸外科医生评估磨玻璃影（GGO）和计算肿瘤实性成分与肿瘤最大直径比值（CTR） ；再者，构建组织微阵列（TMA），并利用免疫组化技术分析细胞周期调节蛋白的表达；最后，运用多种统计学方法对数据进行分析。

下面来详细看看研究结果：

1. 患者和肿瘤特征：研究共纳入 481 例患者，依据 CTR 值分为纯磨玻璃结节（PGGO，CTR=0）组 108 例、磨玻璃影为主（GGO-D，0<CTR≤0.5）组 103 例、实性结节为主（SN-D，0.5<CTR<1）组 74 例和纯实性结节（SN，CTR=1）组 196 例。多数患者为非吸烟者、女性、年龄较轻且处于病理 0−I 期。肿瘤的主要病理亚型为浸润性腺癌（IAC），大部分肿瘤分化良好或中等。同时，EGFR 突变率随肿瘤实性成分比例增加而上升。
2. Ki-67 表达与临床病理特征的关联：分析发现，Ki-67 表达与年龄、吸烟史、性别、肿瘤分化程度、气腔内播散（STAS）和病理分期显著相关。在早期（pStage 0–I）肺腺癌患者中，男性和女性的 Ki-67 表达无明显差异。此外，Ki-67 表达随病理分期和肿瘤直径增加而显著升高，IAC 患者的 Ki-67 表达高于原位腺癌（AIS）和微浸润腺癌（MIA）患者，不同组织学亚型的浸润性腺癌患者中 Ki-67 表达也存在显著差异，实性为主型腺癌（SPA）患者最高，贴壁为主型腺癌（LPA）患者最低。同时，研究还发现，在 GGO-LUAD 患者中，EGFR 突变与 Ki-67 表达显著相关，突变患者的 Ki-67 表达更高，但在 SN-LUAD 患者中未发现这种关联。
3. Ki-67 表达与不同 CTR 肿瘤的关联：研究人员对比不同 CTR 组的 Ki-67 表达，发现 PGGO、GGO-D 和 SN-D 组之间 Ki-67 表达无显著差异，但 GGO-LUAD 患者的 Ki-67 表达显著低于 SN-LUAD 患者。多变量线性回归分析表明，CTR 值与 Ki-67 表达呈显著正相关。进一步的倾向得分匹配分析也证实了 GGO-LUAD 患者的 Ki-67 表达较低。此外，GGO 成分对 AIS 或 MIA 患者的 Ki-67 表达影响较小，而在 IAC 患者中，只要存在 GGO 成分，Ki-67 表达就无差异，且 IAC 患者的整体 Ki-67 表达高于 AIS 和 MIA 患者。
4. 不同 CTR 组中细胞周期调节蛋白的表达：研究人员利用 TMA 和免疫组化分析细胞周期调节蛋白的表达，发现除 P21 外，不同 CTR 组之间细胞周期调节蛋白的表达存在显著差异。直接参与细胞周期的蛋白（如 CCNA2、CCNB1、CCND1 和 P16）以及间接参与细胞周期的蛋白（如 TOP2A、TP53 和 pRb）在 SN 组的表达显著高于其他三组，但 PGGO、GGO-D 和 SN-D 组之间这些蛋白的表达无显著差异。
5. Ki-67 与细胞周期调节蛋白表达的关联：通过对 TMA 队列的蛋白表达数据进行相关性分析，研究人员发现 CCNA2、TOP2A、TP53 和 pRb 的表达与 Ki-67 表达呈正相关，而 CCNB1、CCND1、P16 和 P21 的表达与 Ki-67 表达无相关性。

综合上述研究结果，研究人员得出结论：在不同影像学亚型的肺腺癌中，GGO-LUAD 的 Ki-67 和细胞周期调节蛋白表达显著低于 SN-LUAD，且 PGGO、GGO-D 和 SN-D 组之间这些蛋白的表达无显著差异。这一发现或许能够解释 GGO-LUAD 患者预后良好的原因，不仅丰富了我们对 GGO-LUAD 生物学惰性的认识，还为未来进一步探究其机制提供了坚实的理论基础。

不过，这项研究也存在一定的局限性。比如这是一项单中心研究，可能存在选择偏倚；目前对于 GGO 范围的评估方法尚未达成共识，CTR 测量存在可变性；研究未分析 Ki-67 和细胞周期调节蛋白表达对预后的影响；SN-D 组样本量较小，需要大样本研究进行验证；而且作为单中心回顾性研究，还需要多中心和其他地区的研究进行外部验证；此外，研究缺乏对分子机制的验证。但研究人员表示后续会利用类器官技术构建体外 GGO-LUAD 模型来进一步验证研究结果。

总体而言，该研究在肺腺癌不同影像学亚型的研究方面迈出了重要一步，为肺腺癌的精准诊疗和预后评估提供了有价值的参考，有望推动该领域的进一步发展，让更多患者受益。