靶向递送槲皮素-叶酸修饰纳米晶纤维素纳米颗粒在AGS和A2780癌细胞中的抗癌潜力研究

本研究针对癌症治疗中药物耐药性问题，开发了NCC/CTAB/FA/Quercetin纳米颗粒系统，通过DLS、FESEM、FTIR等技术证实其388.7 nm粒径和81.17%包封率，在AGS和A2780细胞中分别显示3.2μg/mL和16.04μg/mL的IC50值，并通过流式细胞术证实其剂量依赖性诱导凋亡作用，同时展现151.65μg/mL（ABTS）和349.54μg/mL（DPPH）的抗氧化活性，为克服肿瘤耐药性提供了新型靶向递送策略。

癌症治疗领域长期面临药物耐药性和全身毒性的双重挑战，传统化疗药物在杀伤肿瘤细胞的同时往往对正常组织造成严重损伤。更棘手的是，肿瘤细胞通过TP53、BRCA等基因突变可产生多重耐药机制，如抑制凋亡、激活生存信号通路等，这使得卵巢癌A2780和胃癌AGS等细胞系对常规治疗反应不佳。天然化合物槲皮素（Quercetin）虽具有调控ROS代谢、诱导凋亡等抗癌潜力，但其水溶性差（<1μg/mL）、生物利用度低（<2%）等缺陷严重限制了临床应用。

为解决这一难题，来自伊朗的研究团队在《BMC Biotechnology》发表创新性研究，通过将槲皮素与纳米晶纤维素（NCC）、十六烷基三甲基溴化铵（CTAB）和叶酸（FA）共价结合，构建了新型靶向纳米递送系统。研究采用动态光散射（DLS）分析粒径、场发射扫描电镜（FESEM）观察形貌、傅里叶变换红外光谱（FTIR）验证化学结构，并通过MTT法、流式细胞术和实时荧光定量PCR等技术系统评估了该系统的抗癌效能。

材料与方法部分显示，研究通过硫酸酸解法从微晶纤维素制备NCC，经CTAB功能化后负载槲皮素，最后通过EDC/NHS活化连接FA。细胞实验采用AGS（胃癌）、A2780（卵巢癌）和HDF（人真皮成纤维细胞）三系模型，通过标准培养条件进行毒性测试。关键技术包括：DLS测定纳米颗粒Zeta电位（-27.05 mV）和粒径分布（PDI=0.33）；MTT法计算半数抑制浓度；Annexin V-FITC/PI双染检测凋亡率；qPCR分析Caspase 8、TNF-α等基因表达；ABTS/DPPH法评价抗氧化活性。

结果部分揭示多项重要发现：

1. 纳米颗粒表征：DLS显示Z均粒径388.7±19.43 nm，FESEM证实其棒状/球形混合形态，FTIR在1672 cm^-1处检出槲皮素特征羰基峰，包封率达81.17%。pH 5.5环境下72小时释放率达87.9%，显著高于生理pH（39.3%）。
2. 细胞毒性：AGS细胞对NPs最敏感（IC₅₀=3.2μg/mL），A2780次之（16.04μg/mL），而正常HDF细胞耐受性高（IC₅₀=50.21μg/mL），显示选择性杀伤。
3. 凋亡诱导：30μg/mL处理组晚期凋亡率达40.9%，AO/PI染色显示剂量依赖性橙红荧光增强，qPCR显示Caspase 8表达上调2.1倍，NF-κB下调63%。
4. 抗氧化活性：ABTS清除IC₅₀为151.65μg/mL，相当于谷胱甘肽活性的82%，证实其双功能特性。

讨论部分强调，该研究首次将NCC的载体优势（生物相容性）、CTAB的增溶特性与FA的靶向功能相结合，通过EPR效应和叶酸受体介导内吞实现肿瘤特异性蓄积。相较于既往报道的PLGA或脂质体载体，本系统在卵巢癌模型中的疗效提升3倍（IC₅₀从50μM降至16μg/mL），且pH响应性释放特性可减少全身毒性。研究局限性在于未开展体内实验验证靶向效率，且未检测长期稳定性数据。

该成果为克服肿瘤耐药性提供了创新思路：通过纳米技术改善槲皮素递送效率，同时利用其固有抗氧化特性缓解肿瘤微环境氧化应激。未来研究可拓展至其他过表达叶酸受体的肿瘤类型（如三阴性乳腺癌），并探索与免疫检查点抑制剂的联用策略。这种基于天然产物的纳米平台，在个性化癌症治疗领域展现出重要转化潜力。