脂质组学联合机器学习：揭秘间质性膀胱炎 / 膀胱疼痛综合征（IC/BPS）的尿液脂质生物标志物

为解决间质性膀胱炎 / 膀胱疼痛综合征（IC/BPS）缺乏可靠诊断标志物的问题，研究人员开展了尿液脂质组学联合机器学习的研究。结果发现 C24神经酰胺等可作为潜在生物标志物，且该联合技术有望用于诊断系统，意义重大。

间质性膀胱炎 / 膀胱疼痛综合征（IC/BPS），这一病症如同隐藏在人体泌尿系统中的 “神秘杀手”，持续地给患者带来膀胱疼痛、尿频和尿急等困扰，严重影响着他们的生活质量。然而，其复杂的病理机制至今仍未完全明晰，这使得标准化的诊断标准和有效的治疗方案难以制定。目前，IC/BPS 主要分为 Hunner 型（HIC）和无 Hunner 病变的膀胱疼痛综合征（BPS）两种类型，二者在病理生理和治疗策略上存在显著差异 。对于 HIC 患者，针对 Hunner 病变的治疗方法如病变电灼和病灶内注射曲安奈德等，结合全身免疫调节治疗，是推荐的治疗方式；而 BPS 患者则更需要多学科综合管理，包括疼痛控制、物理治疗等。但由于缺乏客观的诊断标记物，准确区分 HIC 和 BPS 对于医生来说颇具挑战，找到可靠、客观且侵入性小的疾病标记物成为亟待解决的临床难题。

在这样的背景下，东京大学等研究机构的研究人员开展了一项极具意义的研究。他们旨在通过尿液脂质组学联合机器学习技术，寻找可用于 IC/BPS 诊断和分类的生物标志物。这项研究成果发表在《World Journal of Urology》上，为该领域带来了新的曙光。

研究人员在此次研究中运用了多种关键技术方法。首先，收集了 116 例 HIC 患者、22 例 BPS 患者和 71 例对照患者的尿液样本，样本均来自东京大学医院泌尿外科门诊。接着，采用液相色谱 - 质谱联用技术（LC-MS）对尿液中的 413 种脂质进行定量分析，并根据尿肌酐水平调整脂质水平。此外，运用 Kruskal-Wallis 检验和 Benjamini-Hochberg 校正筛选差异表达脂质（DEL），使用 Steel-Dwass 事后分析进一步确定组间特异性 DEL。最后，借助 Python 的 PyCaret 库构建机器学习模型，基于多种尿液脂质和患者人口统计学数据进行疾病分类预测。

研究结果如下：

• 研究对象特征：HIC 患者与 BPS 患者相比，最大排尿量更小，夜间尿频更明显，而 BPS 患者的疼痛强度更高。在用药和合并症方面，两组也存在差异。例如，HIC 患者使用三环类抗抑郁药的比例低于 BPS 患者，而 BPS 患者使用非甾体抗炎药（NSAIDs）的比例低于 HIC 患者 。
• LC-MS 检测与 DEL 分析：在检测的 413 种尿液脂质中，195 种因未在所有受试者中表达而被排除，对剩余 218 种脂质进行分析。通过 FDR 校正的 Kruskal-Wallis 检验，确定了 102 种在所有组中差异表达的脂质代谢物。进一步的 Steel-Dwass 事后检验发现，HIC 与 BPS 组之间有 66 种 DEL，HIC 与对照组之间有 100 种 DEL，BPS 与对照组之间有 3 种 DEL。
• 尿液脂质水平与疾病分类测试：单脂质分析显示，HIC 组中 C₂₄神经酰胺的尿液水平显著高于 BPS 组和对照组，其诊断 HIC 的曲线下面积（AUC）为 0.792；LPC (14:0) 区分 BPS 与对照组的 AUC 为 0.656 。
• 配对脂质运算与疾病分类测试：对配对脂质进行算术运算后发现，C₂₄神经酰胺和 LPI (18:3) 的尿液水平总和区分 HIC 与其他组的 AUC 为 0.805；PC (38:2) 减去 PG (36:5) 的尿液水平区分 BPS 与对照组的 AUC 为 0.752。
• 机器学习模型与疾病分类测试：构建的 8 个机器学习模型中，使用所有 218 种脂质和患者年龄、性别的模型表现最佳，诊断 HIC 和 BPS 的 AUC 分别为 0.873 和 0.750。

研究结论和讨论部分指出，C₂₄神经酰胺单独或与 LPI (18:3) 算术计算的水平，可能是区分 HIC 患者和非 HIC 患者的潜在生物标志物。机器学习联合尿液脂质组学有望成为 IC/BPS 下一代诊断系统的重要组成部分。不过，研究也存在一些局限性，如尿液样本采集时间不统一、BPS 患者数量相对较少、三组年龄和性别比例存在差异以及机器学习过程的 “黑箱” 性质等。但总体而言，这项研究为 IC/BPS 的诊断和分类开辟了新的道路，为后续进一步研究提供了重要的参考依据，有望推动该领域的临床诊断和治疗取得新的突破。