结合免疫球蛋白蛋白（Binding immunoglobulin protein，BiP）和葡萄糖调节蛋白 94（glucose - regulated protein 94，Grp94）是位于内质网（endoplasmic reticulum，ER）的分子伴侣，在确保蛋白质正确折叠、维持蛋白质稳态方面发挥着关键作用。然而，当内质网应激时，它们的过表达会推动多种疾病的发展进程，因此成为极具潜力的治疗靶点。但由于二者高度同源、细胞内生物学机制复杂，且对疾病状态下可靶向特征认识不足，抑制它们颇具挑战。本文将总结 BiP 和 Grp94 在结构与功能动态研究方面的最新进展，探索如何利用这些成果开发新型治疗手段，并探讨机器学习方法在加速药物发现中的应用。

BiP 和 Grp94 与疾病关系密切，是理想的治疗靶点。但它们之间较高的同源性，使得开发选择性抑制剂困难重重。同时，二者在细胞内的生物学过程复杂，我们对疾病状态下它们可被靶向的特征了解有限，这都为抑制它们的功能、发挥治疗作用设置了障碍 。

通过高通量筛选实验靶向 BiP 的底物结合域，在识别 BiP 的选择性化合物方面展现出了希望。这种方法为开发针对 BiP 的有效抑制剂开辟了新途径，有望解决此前因难以区分 BiP 和其他相似蛋白而导致的靶向难题，为后续基于 BiP 靶点的药物研发奠定了基础。

靶向 Grp94 核苷酸结合域位点 2 的抑制剂具有选择性。这种选择性源于热休克蛋白 90（Hsp90）家族成员间的细微结构差异，具体来说，Grp94 的螺旋 1 具有灵活性，能够发生重排，这一独特的结构特征使得针对位点 2 的抑制剂能够精准作用于 Grp94，避免对其他 Hsp90 家族成员产生影响，为开发 Grp94 特异性抑制剂提供了关键依据。

机器学习技术在药物研发中具有巨大潜力。它能够深入洞察抑制剂的结合机制、别构效应，以及分子伴侣与疾病之间的关系。通过分析大量数据，机器学习模型可以预测与体内疗效相关的结合动力学，帮助研究人员更快地筛选出有潜力的药物分子，加速药物发现的进程，为开发针对 BiP 和 Grp94 的新型治疗药物提供有力支持。

BiP 和 Grp94 作为内质网分子伴侣，在疾病发生发展中扮演着重要角色，虽然靶向它们面临诸多挑战，但目前针对二者的靶向研究已取得一定进展。高通量筛选实验和利用 Grp94 结构特点设计的抑制剂为治疗药物开发带来了希望，而机器学习技术的应用则为加速药物研发提供了新的机遇。未来，随着研究的不断深入，有望基于这些成果开发出更多有效的治疗方法，为相关疾病的治疗带来新的突破。