综述：探索肝细胞癌中的 RNA 结合蛋白：机制与治疗潜力的洞察

时间：2025年4月25日

来源：Journal of Experimental & Clinical Cancer Research

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这篇综述聚焦肝细胞癌（HCC）中 RNA 结合蛋白（RBPs），阐述其在 HCC 发生发展中的作用，涵盖分类、功能、作用机制，探讨其作为预后标志物和治疗靶点的潜力，为 HCC 治疗提供新思路。

引言

RNA 结合蛋白（RBPs）是一类参与 RNA 转录后调控的重要蛋白质，它能与 RNA 结合，影响 RNA 转录、编辑、剪接、多聚腺苷酸化、运输和周转等过程。肝细胞癌（HCC）是原发性肝癌的主要类型，在全球范围内发病率和死亡率较高。研究发现，RBPs 的异常表达与 HCC 的发生、发展密切相关。深入探究 RBPs 在 HCC 中的作用，有助于揭示 HCC 的发病机制，为寻找新的治疗靶点和预后标志物提供依据。

RBPs 在 HCC 中的功能与相互作用

RBPs 在癌症中通常分为促癌 RBPs 和抑癌 RBPs 两类。它们与靶标的相互作用，以及 RBP 之间的相互作用，都会影响 HCC 的进展。

作为癌基因的 RBPs：胰岛素样生长因子 2 mRNA 结合蛋白 1（IGF2BP1）能促进 HCC 进展，长链非编码 RNA（lncRNA）LINC01093 可通过与 IGF2BP1 相互作用抑制 HCC；微小 RNA（miR）-186 能降低 IGF2BP1 表达，发挥抑癌作用。八聚体结合转录因子 4（Oct4）在 HCC 细胞系中高表达，其缺失可抑制 HCC 进展，过表达则促进上皮 - 间质转化（EMT）和癌细胞干性。BRCA1 相关环指结构域 1（BARD1）在 HCC 组织中高表达，沉默 BARD1 可抑制 HCC 细胞增殖、侵袭和迁移。Claudin-1（CLDN1）与 HCC 生长、迁移有关，miR-29a 可下调 CLDN1 表达，抑制 HCC 发展。
作为抑癌基因的 RBPs：RNA 识别基序（RRM）家族的 RBM38 在 HCC 中低表达，HOX 转录反义 RNA（HOTAIR）可抑制 RBM38，促进 HCC 进展；RBM38 能抑制 mdm2 表达，恢复野生型 p53 表达，抑制 HCC 增殖和致瘤性。FUS 通过多种机制抑制 HCC 进展，如 LINC00659 招募 FUS 调节 SLC10A1 表达，FUS 还可增强 Hippo 通路中 LATS1/2 的稳定性。程序性细胞死亡 4（PDCD4）是肿瘤抑制因子，在 HCC 中表达降低，miR-93 和 miR-182 可负向调节 PDCD4，促进 HCC 细胞增殖和迁移。Sorbin 和 SH3 结构域包含蛋白 2（SORBS2）在 HCC 中表达减少，它可通过稳定视黄酸受体相关孤儿受体（RORA）mRNA，抑制 HCC 细胞增殖、侵袭、迁移和 EMT。
RBPs 的相互作用：在 HCC 发展过程中，RBPs 不仅与 RNA 分子相互作用，还会与其他 RBPs 相互作用。如 HuR 与 CUGBP1 竞争结合 E-cadherin mRNA，影响细胞迁移；AS-NMD 机制可精细调控基因表达；LIN28B 可形成致癌胎儿调节网络，促进肝癌发生；PTBP1 与其他 RBPs 协同调节 FGFR2 可变剪接，推动肿瘤发展。

RBPs 对 HCC 的机制影响

RBPs 在 HCC 中发挥着关键作用，通过影响基因表达、细胞周期和增殖、EMT 和侵袭、血管生成、信号通路以及转录后修饰等方面，影响 HCC 的进展。

基因表达调控：RBPs 可结合特定 RNA 序列，影响转录后调控的多个阶段。如丝氨酸 / 精氨酸丰富的剪接因子 2（SRSF2）通过可变剪接促进 GCH1-L 的产生，推动 HCC 发展；RALY 和 SF3B3 协同调节 MTA1 的剪接，影响胆固醇合成途径，促进 HCC 细胞增殖。RPS7 可稳定 LOXL2 mRNA，促进 HCC 细胞迁移和侵袭；HNRNPL 促进 S100A9 mRNA 稳定和表达，增加铁沉积；GRSF1 增强 YY1 mRNA 稳定性，促进 HCC 发生。IGF2BP3 作为 m⁶A 阅读器，增强 NRF2 翻译效率；Pumilio 同源物 2（PUM2）抑制 B 细胞易位基因 3（BTG3）翻译，促进 HCC 细胞凋亡；EIF3a 通过调节 HIF1a 蛋白合成，影响 HCC 细胞代谢。
对细胞周期和增殖的影响：RBPs 可调节细胞周期相关蛋白的表达和稳定性，影响细胞周期进程和增殖。Musashi1（MSI1）通过抑制 p21^WAF1/CIP1翻译，促进细胞周期进展和肝癌细胞增殖；精子发生相关丝氨酸丰富蛋白 2（SPATS2）通过调节细胞周期，促进 HCC 细胞增殖。
对 EMT 和侵袭的影响：RBPs 在 EMT 和 HCC 细胞侵袭中起重要作用。Serpine mRNA 结合蛋白 1（SERBP1）、IGF2BP2 等可促进 EMT 和 HCC 细胞侵袭；PDCD4 则抑制 HCC 细胞迁移和侵袭。
对血管生成的影响：血管生成对肿瘤进展至关重要，RBPs 可调节血管生成因子的表达。如 EIF4E 促进肿瘤血管生成，FUS 抑制 HCC 血管生成，NDRG2 抑制内皮细胞增殖和管状结构形成，EIF5A2 的沉默可抑制肿瘤血管生成。
信号通路的调节：RBPs 可调节与 HCC 发展相关的信号通路。如 MEX3C 通过降解 SOCS3 mRNA，激活 JAK2/STAT3 信号通路，促进肿瘤转移；RBM3 稳定 STAT3 mRNA，激活 STAT3 通路，增强细胞迁移和侵袭；CCDC137 等通过激活 AKT 信号通路，促进 HCC 发展；PTBP1 调节 FGFR2 可变剪接，激活 AKT 通路；PNO1、YTHDF1 等分别调节 Notch 信号通路，影响 HCC 进展。
转录后修饰的调节：RBPs 参与转录后修饰（PTMs）的调节。如 Dnd1 通过调节 LATS2 mRNA 稳定性，影响 YAP 磷酸化和细胞定位，抑制 HCC 干细胞特性；MEX3A 通过调节 WWC1 表达，影响 Hippo 信号通路中 LATS1 和 YAP1 的磷酸化，抑制 HCC 细胞增殖和迁移。RBPs 还可影响组蛋白乙酰化、甲基化和泛素化等修饰，进而影响 HCC 的发生和发展。

RBPs 在 HCC 治疗中的潜在作用

RBPs 在 HCC 治疗中具有重要潜在价值，可作为预后标志物和治疗靶点，相关治疗策略也在不断发展。

作为预后标志物：RBPs 在肿瘤组织和正常肝组织中的差异表达与疾病进展和患者预后相关。通过建立预后模型，发现多个 RBPs 可作为 HCC 的预后标志物，如 NOL12、MRPS12 等可预测 HBV 相关 HCC 的预后；SEC61A1、NOL10 等被确定为 HCC 的预后基因；RRP12、Cirp、HNRNPC 等与 HCC 不良预后相关，NDRG2、NUDT21、INTS6 等与良好预后相关。
作为治疗靶点：RBPs 在调节基因表达和细胞过程中的关键作用，使其成为有吸引力的治疗靶点。针对 RBPs 的治疗策略包括使用小分子或 RNA 疗法抑制过度活跃的 RBPs，如设计针对 ZCCHC4、RBMX、RBM38 等的疗法，以克服肿瘤耐药性；开发靶向 RBPs 的药物，如细胞骨架抑制剂 latrunculin A 和 blebbistatin 可靶向 HuR，发挥抗癌作用；抗 CLDN1 和抗 CLDN6 单克隆抗体可抑制肿瘤生长，与索拉非尼等药物联合使用具有协同抗癌效果。
基于 RBPs 的治疗策略的发展：小分子靶向疗法是目前研究的热点，如小分子化合物 VE821 可抑制 GRSF1/YY1 表达，促进 miR-30e-5p 表达，有望治疗 HCC；（-）-Gomisin M1 可靶向 TARBP2，抑制 PI3K 和 MAPK 信号通路，抑制 HCC 细胞增殖、迁移和侵袭。射频消融（RFA）联合关键靶点干预可提高治疗效果，如敲低 YTHDF1 可抑制亚致死热治疗诱导的肿瘤转移；circEYA3 与 IGF2BP2 结合可增强对 DTX3L mRNA 的稳定作用，影响 HCC 细胞对碘 - 125（¹²⁵I）种子植入治疗的敏感性。

未来展望

机制研究：深入研究 RBPs 在 HCC 发病机制中的分子机制至关重要，包括其与靶 RNA 的精确相互作用以及对细胞通路的影响。在 HBV 相关 HCC 中，RBPs 相关 mRNA 表达变化与肿瘤预后密切相关，构建相关预后模型可发现新的生物标志物，为诊断和治疗提供理论基础。
药物开发和递送：开发针对 RBPs 的靶向疗法需要在药物设计和递送系统上取得进展。纳米技术为核酸药物递送带来新机遇，如 pH 响应性纳米颗粒可将药物靶向递送至肿瘤细胞。同时，需要探索新的递送机制，确保 RBP 疗法有效、靶向地作用于肿瘤细胞。
临床转化：将基础研究成果转化为临床应用面临诸多挑战，需要进行严格的临床试验，评估 RBP 靶向疗法的安全性、有效性和潜在副作用。将 RBPs 整合到个性化治疗方案中，结合多学科团队协作，有望提高治疗效果。但针对 DAZAP1、ZCCHC4 等复杂机制的 RBPs，需要精确优化治疗策略。
与其他组学数据的整合：将 RBPs 纳入多组学方法，包括基因组学、转录组学、蛋白质组学和代谢组学，有助于更全面地了解其在 HCC 中的作用。通过高通量测序和多组学数据整合，可揭示 RBPs 与其他分子通路的相互作用，发现新的治疗靶点，为 HCC 治疗提供新的思路。

讨论和结论

RBPs 在 HCC 的发生、发展中起着关键作用，通过多种分子机制影响肿瘤细胞的增殖、迁移、血管生成等过程。其在 HCC 预后评估中也具有重要价值，基于 RBPs 的预后模型可有效预测患者生存结果。随着研究的深入，越来越多与 HCC 相关的 RBPs 被发现，针对 RBPs 的治疗策略逐渐发展，如靶向 RBPs 的药物开发和纳米药物递送系统展现出潜在的应用前景。然而，不同 RBPs 影响 HCC 发病机制的多样性和变异性需要进一步研究，药物递送系统的优化、临床转化的评估以及与现有治疗策略的整合等方面仍面临挑战。未来，结合免疫疗法和靶向疗法等策略，可能为 HCC 治疗带来新突破。同时，加强多组学研究，深入了解 RBPs 在 HCC 中的复杂调控网络，将为开发更有效的个性化治疗方案提供有力支持。