线粒体 CCN1 通过脂肪酸 β 氧化驱动铁死亡：开启抗癌新策略

铁死亡关键代谢过程未完全明晰，研究人员开展多组学筛查，发现细胞通讯网络因子 1（CCN1）是铁死亡的代谢催化剂。CCN1 可促进脂肪酸 β 氧化，增强铁死亡。这为增强基于铁死亡的抗癌疗法提供策略。

铁死亡（Ferroptosis）是一种氧化细胞死亡方式，但其关键代谢过程尚未完全明确。研究人员采用全面的多组学筛查方法，确定细胞通讯网络因子 1（CCN1）为铁死亡的代谢催化剂。诱导铁死亡时，CCN1 会重新定位到线粒体复合物，促进依赖电子转移黄素蛋白 α 亚基（ETFA）的脂肪酸 β 氧化（β-oxidation）。与传统的肉碱 O - 棕榈酰转移酶 2（CPT2）-ETFA 途径相比，CCN1-ETFA 途径为线粒体活性氧（mitoROS）生成提供了更多底物，进而通过脂质过氧化刺激铁死亡。在肺癌小鼠模型中，高脂肪饮食可增强铁死亡的抗癌效果，且这一过程依赖于 CCN1。此外，来自高甘油三酯血症患者或 CCN1 高表达患者的原发性肺癌细胞，在体外和体内对铁死亡的敏感性均有所增加。这些发现不仅明确了线粒体 CCN1 的代谢作用，还为增强基于铁死亡的抗癌疗法奠定了策略基础。