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星形胶质细胞炎症小体信号调控海马可塑性的机制研究

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这篇综述揭示了星形胶质细胞（Astrocytes）中炎症小体（Inflammasome）信号通过caspase-1/IL-18/IL-33轴动态调控海马突触可塑性、神经元活动和癫痫进展的分子机制，为神经免疫调控认知功能和神经系统疾病提供了新靶点。

Highlights

研究发现健康成年大脑中炎症小体（Inflammasome）激活受动态调控，星形胶质细胞特异性炎症小体活性通过caspase-1和IL-18调控海马IL-33产生，进而影响突触可塑性。此外，星形胶质细胞内在的炎症小体信号会促进癫痫发作进程。

Summary

最新证据表明，基础水平的先天免疫信号对正常脑功能至关重要。该研究首次报道了星形胶质细胞依赖的炎症小体信号在调控海马可塑性中的作用。炎症小体作为多蛋白复合物，可响应病原体和组织损伤促进caspase-1介导的IL-1和IL-18产生。研究发现，在稳态条件下海马星形胶质细胞中可检测到炎症小体复合物的形成，且其组装受学习和区域活动的动态调控。条件性敲除星形胶质细胞中的caspase-1可在急性癫痫模型中限制过度兴奋，并通过调节突触蛋白密度、神经元活动和神经元周围网络（PNN）覆盖度影响海马可塑性。

Introduction

突触连接的精确控制是神经元在整个生命周期中修改环路处理能力的基础。海马突触可塑性受损与记忆存储缺陷相关，并涉及阿尔茨海默病和痴呆等多种神经系统疾病状态。另一方面，海马回路过度激活也会导致癫痫发作。

脑内免疫信号作为多种神经系统疾病的主要贡献者受到越来越多的关注。新兴证据表明，免疫分子和通路也可被利用来支持生理性脑发育和功能。例如，警报素IL-33通常在细胞损伤时释放，在感染、过敏和癌症中发挥促炎作用，但同时也是海马突触可塑性所必需的。

炎症小体是一种多蛋白信号复合物，在检测到细胞内危险信号后组装，有助于先天免疫反应。炎症小体组装典型导致IL-1β和IL-18等促炎细胞因子的切割和释放以及细胞裂解，共同构成细胞焦亡。炎症小体最近被认为在神经系统无菌环境中发挥作用，包括神经退行性疾病、中风、抑郁症等。

Results

炎症小体相关ASC斑点形成在健康成年大脑中受动态调控

研究发现ASC^Citrine报告小鼠全脑存在ASC斑点，尤其集中在海马、小脑和皮层。免疫印迹显示，海马、小脑和皮层中AIM2、NLRP1、NLRP2和NLRP3传感器表达与ASC二聚化和caspase-1切割相关。值得注意的是，caspase-1和IL-18浓度在海马中最高，与ASC斑点成像结果一致。

细胞活动刺激物如CaCl₂可逆地抑制CNS细胞中炎症小体组装。环境富集（EE）显著降低海马ASC斑点数量，伴随胶质增生标志物IBA1、GFAP和S100β减少。相反，衰老会增加海马和小脑中炎症小体组装。

Morris水迷宫空间学习任务中，空间任务学习和逃逸位置回忆都显著减少ASC斑点数量，这种效应在海马中独特，小脑中ASC斑点数量未改变。旋转棒运动学习任务中，运动参与单独在一次试验后就显著抑制小脑中炎症小体组装，而运动记忆回忆显著增加ASC斑点数量。

阻断炎症小体功能改变海马可塑性

使用血脑屏障穿透性caspase-1抑制剂VX765阻断炎症小体激活，可抑制生理性神经元活动。Thy1^YFP报告小鼠中，VX765处理显著增加海马和皮层中树突棘密度。此外，突触前蛋白synaptophysin、谷氨酸转运体VGLUT1和GABA_ARα1在海马中显著增加。

星形胶质细胞中炎症小体活性调控海马可塑性

稳态条件下，组装的炎症小体主要存在于海马星形胶质细胞（GFAP⁺细胞）而非小胶质细胞（IBA1⁺细胞）中。ASC⁺ GFAP⁺细胞是真正的星形胶质细胞，通过与星形胶质细胞标记物S100β共定位确认。

条件性敲除星形胶质细胞中的caspase-1（Casp1^ΔAst）显著增加突触蛋白synaptophysin、VGLUT1和GABA_ARα1，并减少海马c-Fos⁺细胞数量。电生理记录显示，Casp1^ΔAst小鼠CA1锥体神经元内在放电显著减弱。

单细胞RNA测序发现，星形胶质细胞caspase-1缺失导致学习和记忆相关基因表达改变，包括Jun、Fos、Snap25、Npy和Mbp。基因本体分析显示，与突触区室和髓鞘相关的基因上调，对应"学习"、"突触信号"、"认知"和"神经发生"等通路。

星形胶质细胞内在caspase-1信号调控海马功能、神经发生和PNN形成

恐惧条件反射实验显示，Casp1^ΔAst小鼠在连续环境测试中冻结时间显著减少，表明长期空间记忆持久性受损。海马齿状回中双皮质素（DCX）覆盖增加，但细胞增殖标记Ki67⁺细胞数量未变。

Wisteria floribunda凝集素（WFA）染色显示，Casp1^ΔAst小鼠海马CA1区PNN覆盖显著减少。小胶质细胞吞噬溶酶体标记CD68显著增加，表明星形胶质细胞内在炎症小体活性可能影响小胶质细胞吞噬活性。

星形胶质细胞内在caspase-1信号调控海马IL-33相关可塑性

研究发现星形胶质细胞特异性caspase-1缺失（Casp1^ΔAst）显著增加海马IL-33表达。免疫染色显示，IL-33在星形胶质细胞（SOX9⁺细胞）和神经元（MAP2⁺细胞）中都增加。

星形胶质细胞特异性IL-33敲除（Il33^ΔAst）减少VGLUT1和Homer-1共定位斑点数量，但增加CA1 c-Fos⁺细胞数量和WFA覆盖。这些发现表明，星形胶质细胞特异性IL-33可能是caspase-1下游的海马生理调节剂。

IL-18抑制IL-33释放并受海马神经元活动调控

研究发现海马和小脑中IL-18浓度显著高于皮层。IL-18在星形胶质细胞中富集，而IL-18R1在神经元中富集。离体实验显示，IL-18以剂量依赖方式减少海马IL-33，这种效应依赖于神经元内在IL-33。

诱导神经元活动可抑制IL-18产生。海马切片中，forskolin和谷氨酸处理显著降低IL-18浓度。

炎症小体激活促进癫痫发作进展

研究发现全身性caspase-1敲除（Casp1^-/-）小鼠可免受KA诱导的严重癫痫发作。相反，神经元特异性caspase-1敲除（Casp1^ΔSyn）小鼠对KA诱导的癫痫更敏感。重要的是，星形胶质细胞特异性caspase-1敲除（Casp1^ΔAst）小鼠

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