在医学领域，膀胱癌如同一个隐匿的 “杀手”，严重威胁着人类的健康。它是泌尿系统中第二常见的恶性肿瘤，全球每年新增约 54.9 万病例，约 20 万人因此失去生命 。膀胱癌不仅有高复发率，让患者承受长期监测和多种治疗的痛苦，降低生活质量，还带来了沉重的医疗负担，是治疗费用最为高昂的癌症之一。
目前，基于顺铂的联合新辅助化疗虽能在一定程度上提高患者生存率，但顺铂的肾毒性和肝毒性限制了其临床应用。近年来，美国食品药品监督管理局批准的一些靶向药物，如阿替利珠单抗（atezolizumab）、帕博利珠单抗（pembrolizumab）和阿维鲁单抗（avelumab）等，也因不良反应众多，让医生和患者在使用时有所顾虑。因此，研发高效低毒的抗膀胱癌新药迫在眉睫。
天然产物一直是抗癌新药研发的重要源泉。青蒿琥酯（ARS）作为青蒿素的半合成水溶性衍生物，在治疗疟疾方面效果显著，近年来也被发现具有抗肿瘤活性，包括抗膀胱癌活性。然而，ARS 的抗癌活性有限，作用靶点也不明确，这极大地限制了它在临床治疗中的应用。
在这样的背景下，国内研究人员开启了一场探索之旅。他们巧妙运用蛋白水解靶向嵌合体（PROTAC）技术，致力于设计和合成新型 ARS 衍生物，试图为膀胱癌的治疗开辟新的道路。最终，研究成果发表在《European Journal of Medicinal Chemistry》上。
研究人员在这场探索中运用了多种关键技术方法。分子对接用于预测化合物与靶点的结合模式；表面等离子共振（SPR）技术能实时监测分子间的相互作用；细胞热迁移分析（CETSA）可在细胞环境中确定蛋白质的热稳定性变化，以此判断化合物与靶点的结合情况；蛋白质免疫印迹法（western blotting）则用于检测蛋白质的表达水平变化 。研究过程中，以人膀胱癌细胞系 T24、RT4 和 J82 为研究对象，还构建了 T24 裸鼠异种移植模型进行体内实验。
下面让我们一同走进他们的研究成果：
- 化学合成：以 ARS 为起始原料，通过一系列化学反应，与 E3 泛素连接酶配体 CRBN 和 VHL 经连接子共轭，成功合成了 15 种 ARS PROTACs。这些化合物的结构通过核磁共振（1H NMR、13C NMR ）和高效液相色谱（HPLC）进行了表征，相关光谱数据在支持信息中提供。
- 抗肿瘤活性评估：研究人员对合成的化合物针对三种人膀胱癌细胞系（T24、RT4 和 J82）进行抗肿瘤活性评估。结果令人惊喜，多数化合物对膀胱癌细胞的抗增殖作用比 ARS 更强，其中 A7 表现最为突出，其抗增殖活性比 ARS 强 12 倍。
- 靶点验证：分子对接预测、SPR 和 CETSA 实验表明，谷胱甘肽过氧化物酶 4（GPX4）是 ARS 和 A7 的直接作用靶点。进一步研究发现，A7 能通过泛素 - 蛋白酶体系统直接靶向并降解 GPX4 蛋白。这一过程就像是精准制导的 “导弹”，A7 准确找到 GPX4 这个 “目标”，然后利用体内的泛素 - 蛋白酶体系统将其 “摧毁”。
- 诱导铁死亡：由于 GPX4 是铁死亡的关键调节因子，A7 对 GPX4 的降解进一步诱导了膀胱癌细胞发生铁死亡。铁死亡是一种铁依赖的、由广泛脂质过氧化介导的调节性坏死形式，在肿瘤抑制和癌症治疗中发挥着重要作用。A7 通过干扰癌细胞的正常代谢途径，引发脂质过氧化，最终导致癌细胞走向死亡。
- 体内抗肿瘤活性：在 T24 裸鼠异种移植模型中，A7 展现出强大的肿瘤抑制活性。这意味着 A7 不仅在实验室的细胞实验中表现出色，在动物体内也能有效地抑制肿瘤生长，为其未来走向临床应用提供了有力的证据。
研究结论表明，A7 在体外和体内均对膀胱癌表现出显著的抗肿瘤作用。这一研究成果意义重大，它不仅为膀胱癌的治疗提供了一种潜在的新药物 A7，还展示了 PROTAC 技术在增强天然产物疗效、明确治疗靶点方面的巨大潜力，为基于天然产物的药物研发开辟了新的方向。同时，研究也为深入理解铁死亡在膀胱癌治疗中的作用机制提供了新的视角，有望推动相关领域的进一步研究和发展。未来，或许会有更多基于这一研究成果的探索，为膀胱癌患者带来更多的希望和曙光。
