综述：间充质干细胞（MSCs）作为脓毒症治疗手段的研究现状

脓毒症致死率高，现有疗法有限。间充质干细胞（MSCs）因具抗炎、免疫调节及抗菌特性成潜在疗法。本文综述其治疗脓毒症的优势及临床试验进展，指出现有研究显示安全但疗效不一，需进一步统一细胞来源、剂量等标准以推动临床转化。

脓毒症是全球范围内导致 morbidity 和 mortality 的主要疾病之一，其核心特征为失控的免疫和炎症反应，可引发危及生命的器官功能障碍。目前治疗依赖抗生素、液体复苏等支持手段，但缺乏特效药物，临床需求迫切。

间充质干细胞（MSCs）的生物学特性与治疗潜力

MSCs 是一类非造血多能成体干细胞，可分化为中胚层、内胚层及外胚层细胞，表达 CD105、CD90、CD73 等表面标志物，不表达造血相关抗原。其关键特性包括：

• 抗炎作用：通过肿瘤坏死因子受体（TNFR）、 toll 样受体 3（TLR3）等感知炎症信号，分泌转化生长因子 β（TGF-β）、白细胞介素 - 10（IL-10）、肿瘤坏死因子刺激基因 - 6（TSG-6）、前列腺素 E2（PGE2）等细胞因子，抑制促炎介质释放，诱导巨噬细胞向抗炎型 M2 表型极化。例如，IL-10 可通过 JAK/STAT 通路抑制促炎介质，IL-6 则兼具促炎与抗炎双重作用，近年研究更关注其抗炎特性。
• 免疫调节功能：调控固有免疫与适应性免疫细胞。抑制树突状细胞（DCs）成熟及抗原呈递，减少自然杀伤细胞（NK 细胞）增殖与细胞毒性，调节 B 细胞增殖与抗体分泌（作用因微环境而异），诱导调节性 T 细胞（Treg）生成并抑制 CD4⁺辅助性 T 细胞（Th 细胞）、CD8⁺细胞毒性 T 细胞（CTLs）。
• 抗菌特性：表达吲哚胺 2,3 - 双加氧酶（IDO）、白细胞介素 - 17（IL-17），分泌人 β- 防御素 - 2、脂钙素 - 2、LL-37、铁调素等抗菌肽（AMPs），直接破坏细菌细胞膜或通过调节免疫细胞清除病原体，对革兰氏阳性及阴性菌均有抑制作用。

临床试验现状与异质性分析

截至目前，针对脓毒症的 MSC 临床试验共包括 7 项已完成、3 项正在进行及 1 项状态未知的研究，主要结果如下：

• 安全性：所有试验均未报告严重不良事件，证实 MSCs 治疗脓毒症的安全性。
• 疗效差异：
  • 阳性结果：RuMCeSS 试验显示，骨髓来源 MSCs 可改善脓毒性休克患者的序贯器官衰竭评估（SOFA）评分及 28 天生存率；CISS 试验表明，骨髓来源 MSCs 可降低促炎细胞因子（IL-1β、IL-2、IL-6、IL-8 等）水平；脐带来源 MSCs 单剂量递增试验显示，可降低严重脓毒症患者 IL-6、IL-8 及 C 反应蛋白（CRP）水平。
  • 中性或阴性结果：CELLULA 试验中，高剂量脂肪来源 MSCs（400 万细胞 /kg）在健康受试者内毒素血症模型中引发混合炎症反应；SEPCELL 试验显示，脂肪来源 MSCs 对严重细菌性肺炎合并脓毒症患者无显著疗效；AMETHYST 试验仅证实基因增强 MSCs（GEM00220）的安全性，疗效数据待公布。
  
  
• 方法学异质性：
  • 细胞来源：包括骨髓、脐带、脂肪等，不同来源 MSCs 在增殖能力、分泌因子谱等方面存在差异。例如，脂肪来源 MSCs 增殖能力较强，骨髓来源 MSCs 在成骨 / 软骨分化及分泌干细胞因子 - 1 等方面更具优势。
  • 制备工艺：培养代数（3 代至 16 代不等）、新鲜或冷冻保存（冷冻保存更利于临床应用，但长期培养可能导致细胞衰老）、 viability（80% - 95%）等参数缺乏统一标准。
  • 剂量与给药方式：剂量范围从 25 万细胞 /kg 至 3 亿细胞，给药途径包括静脉注射、中心静脉注射，部分试验采用单次给药，另一些则为多次注射。
  
  

挑战与未来方向

尽管 MSCs 展现出治疗潜力，但其临床转化仍面临以下挑战：

• 标准化问题：细胞来源、制备工艺（如培养条件、冷冻保存技术）、剂量及给药方案缺乏共识，导致试验结果难以比较。例如，新鲜与冷冻保存 MSCs 的疗效差异尚无定论，多数研究显示两者无显著差异，但需进一步验证。
• 机制复杂性：MSCs 的作用依赖于与宿主微环境的动态互作，脓毒症病因（如肺炎、尿路感染等）及阶段（急性 vs. 慢性）的差异可能影响治疗效果，而现有试验未充分分层分析。
• 长期安全性：现有随访数据最长仅 90 天，虽非脓毒症相关研究显示 MSCs 在长达 5 - 10 年的随访中未发现严重不良反应，但脓毒症患者长期预后仍需验证。

未来研究需聚焦于：

• 开展多中心、大样本随机对照试验，明确不同来源 MSCs 的最佳适用场景。
• 优化细胞制备工艺，建立质量控制标准，探索冷冻保存与快速复苏技术以适应临床紧急需求。
• 深入解析 MSCs 与脓毒症免疫微环境的互作机制，开发预测疗效的生物标志物，实现个体化治疗。

结论

MSCs 凭借其抗炎、免疫调节及抗菌特性，为脓毒症治疗提供了新方向。现有临床试验证实其安全性，但疗效的异质性提示需解决标准化问题。通过严谨的临床研究与工艺优化，MSCs 有望成为首个针对脓毒症免疫失调的生物疗法，推动 “从 bench 到 bedside” 的转化。