糖尿病（DM）是影响全球数百万人的常见代谢性疾病，糖尿病伤口（DW）尤其是糖尿病足溃疡（DFUs）是其常见并发症，具有易复发、难愈合的特点，给患者及社会带来沉重负担。正常伤口愈合包括止血、炎症、增殖和重塑四个相互关联的阶段，而糖尿病患者的葡萄糖代谢受损会导致持续高糖（HG）环境，引发免疫功能受损、微循环不良、全身炎症等复杂病理变化，显著延缓甚至阻止伤口愈合进程。
传统治疗方法包括清创、应用伤口敷料、控制感染、管理周围血管问题和严格调节血糖水平等，虽能解决局部和全身因素，但主要是延缓疾病进展，促进伤口愈合的效果有限。近年来，免疫微环境的概念在多种疾病领域得到广泛应用，对于治疗慢性伤口尤其是 DFUs 也至关重要。糖尿病免疫微环境（DIME）是一个高度复杂的系统，受糖尿病诱导的高血糖代谢环境影响，包含炎症因子（如肿瘤坏死因子 -α（TNF-α）和白细胞介素 - 1β（IL-1β））、免疫细胞（如中性粒细胞、巨噬细胞和淋巴细胞）和生长因子等，共同控制伤口部位的炎症反应。糖尿病诱导的许多病理变化会导致免疫稳态失衡，主要表现为 M1 巨噬细胞过度活化且向 M2 表型极化受阻、细胞外基质（ECM）结构破坏导致再上皮化延迟、高糖环境引发氧化应激和炎症反应放大等，并通过 AGE/RAGE 轴触发 IKK/NF-κB、TGF-β/SMAD 和 JAK/STAT 等多条信号级联反应，延迟再上皮化过程。
为解决传统疗法的局限性，人们正在探索创新方法，微针（MN）作为一种微创、无痛的透皮给药平台，在提高伤口愈合率方面显示出显著潜力。传统静脉给药因降解和首过代谢导致药物大量损失，靶部位浓度低，而基于微针的药物递送可有效穿透角质层，将药物输送到目标皮肤层（表皮、真皮浅层或深层），确保伤口部位的高局部浓度，避免胃肠道降解和首过代谢。一些微针由特殊材料制成，具有天然抗菌特性，可促进伤口愈合，部分功能性微针还具有抗氧化、促血管生成和抗菌功能，能够靶向调节糖尿病伤口的免疫微环境，为促进糖尿病伤口愈合提供了新的治疗方式。
本综述首先介绍了导致糖尿病伤口免疫微环境失衡的关键因素，包括糖尿病病理环境中影响伤口愈合的免疫细胞和生长因子的机制。接着，利用组学技术揭示了 DIME 的复杂性，重点关注参与调节伤口愈合的不同通路之间的相互作用以及基因编辑技术对 DIME 的调节。此外，还概述了微针介导的免疫微环境调节的最新进展，侧重于多功能微针的多功能特性及其促进伤口愈合的潜力。最后，讨论了当前微针介导的免疫微环境调节的局限性，并展望了微针治疗的未来研究方向。
免疫细胞功能障碍是导致糖尿病伤口愈合受阻的重要因素之一。持续炎症是阻碍糖尿病伤口愈合的关键因素，过度或停滞的炎症反应会阻碍伤口愈合从炎症阶段向增殖和重塑阶段的进展。在正常伤口修复的炎症阶段，中性粒细胞和促炎巨噬细胞迅速募集到伤口部位，负责清除外来细菌和坏死组织，T 淋巴细胞在机体免疫反应中起桥梁作用，与其他免疫细胞相互作用，协调和执行机体的防御机制。然而，在糖尿病患者的伤口中，从炎症阶段向增殖阶段的过渡存在显著挑战，这是导致其伤口长期不愈合的重要原因。在糖尿病病理条件下，M1 巨噬细胞向 M2 型的转化受阻，表现为持续的促炎巨噬细胞状态，许多研究强调，炎症细胞（尤其是中性粒细胞）的长时间浸润及其在伤口微环境中释放炎症因子，在延迟伤口愈合中起关键作用。调节机体正常的炎症反应可有效促进糖尿病伤口从炎症阶段向增殖阶段过渡，从而对糖尿病足伤口愈合起到积极作用。
生长因子失衡也在糖尿病伤口愈合中发挥重要作用。近年来，随着对伤口愈合机制理解的深入，许多生长因子被确定为修复过程中的关键参与者，成纤维细胞生长因子（FGF）、血小板衍生生长因子（PDGF）、血管内皮生长因子（VEGF）等多种生长因子的正常水平紊乱已被证明会阻碍 DFUs 和其他难治性伤口的愈合。FGFs 是一类具有多种生物活性的多肽生长因子，在伤口再生过程中刺激成纤维细胞的增殖和分化，通过与细胞表面的酪氨酸激酶受体 / 成纤维细胞生长因子受体（FGFR）结合或激活，调节多种细胞内反应，对促进早期血管生成和伤口修复至关重要。然而，血流受损会阻碍白细胞、角质形成细胞、成纤维细胞和内皮细胞向伤口部位的迁移，从而对伤口愈合产生不利影响，且 FGFs 在治疗 DFUs 时因其半衰期短而受到限制，需要频繁给药以维持治疗效果，慢性伤口的高蛋白水解环境也会导致这些生长因子迅速降解。
血管生成受损是糖尿病伤口的另一个重要问题。急性血管闭塞事件是糖尿病足的不良后果之一，部分原因是对缺血未能形成足够的代偿性微血管系统。血管生成是伤口愈合增殖阶段的关键方面，糖尿病伤口中血管生成减少主要归因于该阶段免疫微环境的破坏，调节 DIME 的重点在于如何重塑糖尿病伤口的血管并恢复局部血液供应。在适度缺氧、细胞因子和蛋白水解酶的共同刺激下，内皮细胞、巨噬细胞和平滑肌细胞被激活并增殖，形成新的血管网络。研究表明，miR-133b 的表达增加可诱导表皮生长因子受体（EGFR）下调，影响糖尿病伤口中的内皮细胞增殖和血管生成，间充质干细胞（MSC）外泌体疗法可增强血管功能和血管生成，还可通过抑制炎症和重塑伤口部位的免疫微环境促进组织修复。一氧化氮（NO）在胶原重塑中起作用，伤口中内皮型一氧化氮合酶（eNOS）的浓度会影响伤口闭合速率、破裂后伤口强度和毛细血管向内生长，M2 巨噬细胞分泌血管内皮生长因子（VEGF）和血小板衍生生长因子（PDGF）等细胞因子，刺激血管生成和胶原沉积，进一步促进伤口愈合过程。
多种信号通路参与了伤口愈合过程，在不同的组织修复阶段发挥着独特的作用。例如，Wnt/β-catenin 通路主要增强再上皮化、血管生成和组织再生；PI3K/AKT/mTOR 通路对于调节细胞增殖、迁移和新血管形成至关重要；VEGF 信号通路是血管生成的主要推动力；TGF-β 通路在调节细胞增殖、分化、迁移、凋亡和 ECM 合成中起关键作用。在糖尿病伤口形成的初始阶段，细胞对缺氧的适应性下降，导致持续和过度的炎症，显著延迟愈合并导致严重的组织损伤。在缺氧条件下，HIF-1α 最初通过 PI3K/AKT/mTOR 信号级联被激活，该信号通路由多种生长因子和细胞因子（包括干扰素 -γ（IFN-γ）、表皮生长因子（EGF）、TGF-β、VEGF、IL-4 和 IL-15 等）引发，这些细胞分子与细胞膜上的相应受体结合，启动磷酸肌醇 3 - 激酶（PI3K）的激活，PI3K 催化磷脂酰肌醇 4,5 - 二磷酸（PIP2）转化为磷脂酰肌醇 3,4,5 - 三磷酸（PIP3），随后 PIP3 触发蛋白激酶 B（AKT）和磷酸肌醇依赖性激酶 1（PDK1）的激活，AKT 通过磷酸化抑制结节性硬化复合物 1 和 2（TSC1/2），解除对脑富集 Ras 同源物（RHEB）的抑制，从而激活哺乳动物雷帕霉素靶蛋白复合物 1（mTORC1），激活的 mTORC1 刺激 HIF-1α 的表达，HIF-1α 与 HIF-1β 二聚化诱导靶基因（包括 TGF-β、PDGF 和 VEGF）的转录，调控线粒体代谢、蛋白质和脂质合成、炎症和血管生成等多种细胞活动。JAK-STAT 信号通路主要功能是抑制伤口中的过度炎症反应，在调节细胞对广泛细胞因子和生长因子（包括白细胞介素、干扰素、集落刺激因子和各种其他信号分子）的反应中起关键作用，当细胞外细胞因子或生长因子与其各自的受体结合时，该通路被激活，导致受体二聚化和 JAK 蛋白的后续反式磷酸化，激活的 JAK 磷酸化细胞因子受体和其他 JAK 上的酪氨酸残基，为 STAT 蛋白创建停靠位点，JAK 随后磷酸化 STATs，STATs 从受体上解离并通过 SH2 结构域 - 磷酸酪氨酸相互作用形成同源或异源二聚体，这些 STAT 二聚体转移到细胞核，在那里调节靶基因的转录，在伤口愈合过程中，该通路调节细胞增殖和迁移、炎症、血管生成和 ECM 合成。TGF-β/SMAD 通路主要在伤口愈合的第二阶段被激活，在显著增强炎症和胶原沉积方面起关键作用，在糖尿病伤口等病理愈合过程中尤为重要，该通路在响应多种刺激（包括细胞因子、生长调节剂和机械张力）时被激活，与其他伤口修复相关信号机制（如 JAK-STAT、RAS/MAPK、PI3K/AKT/mTOR 和 Wnt/β-catenin 通路）进行复杂的串扰，以促进愈合过程，当 TGF-β 和骨形态发生蛋白（BMPs）与其各自的受体（TGF-β 受体 II 型（TβRII）和骨形态发生蛋白受体（BMPR））结合时，SMAD 蛋白被激活，激活的 SMAD2 和 SMAD3 随后与 SMAD4 形成复合物并移动到细胞核，在那里与转录因子结合形成转录复合物，调节基因表达。VEGF 信号通路是调节血管生成的关键通路，当 VEGF 与其在内皮细胞上的受体（VEGFRs）结合时，触发 Ras/MAPK、PI3K/AKT 和 PLCγ/PKC 等多个下游信号级联反应，这些信号级联反过来对细胞增殖、迁移、存活、血管通透性和血管生成等广泛的细胞过程产生调节作用。Wnt/β-catenin 通路在伤口愈合的最后阶段占据关键地位，当 Wnt 配体与细胞表面的 Frizzled 受体和 LRP5/6 共受体结合时，这个高度保守的信号通路被激活，在正常生理条件下，细胞质中的 β- 连环蛋白不断被 APC/GSK-3β/Axin 破坏复合物降解，然而，当 Wnt/β-catenin 通路激活时，这种降解被阻止，导致 β- 连环蛋白积累并转移到细胞核，在细胞核内，β- 连环蛋白与转录因子（尤其是 LEF1 和 TCF1）相互作用，触发 Wnt 响应基因的激活，这些基因对发育、干细胞维持和伤口修复等各种过程至关重要。
基因编辑和 circRNA 介导的免疫微环境调节涉及多个复杂的基因序列和基因表达的细微变化。在 DFU 方面，通过表观遗传和转录调控精确调节与免疫微环境相关的基因已成为研究热点，它在不改变基因序列本身的情况下控制基因的转录活性，影响下游蛋白质的表达模式，进而对免疫细胞的功能和行为产生重大影响。circRNAs 是一类共价闭合环状 RNA 分子，具有独特的结构稳定性和调节潜力，使其能够作为 microRNA 海绵、RNA 结合蛋白诱饵和转录调节因子，这些功能使 circRNAs 成为重塑免疫微环境的重要分子参与者，代表了基因编辑策略中的新方向。随着技术的进步和研究的深入，circRNAs 有望成为 DFU 的诊断生物标志物和治疗靶点。
除了通过信号通路和基因编辑调节糖尿病创伤免疫微环境外，还有多种其他方法，如应用局部生长因子类似物、使用抗氧化剂中和过量自由基以减轻氧化应激、激光治疗和细胞治疗等。间充质干细胞（MSCs）、自体皮肤干细胞等干细胞类型的应用已证明在加速伤口愈合方面具有显著疗效，通过分泌多种细胞因子增强免疫微环境并修复受损组织。外泌体治疗是一种很有前途的方法，利用富含 miRNA、蛋白质和其他生物分子的 MSC 衍生外泌体，调节伤口中的炎症反应和免疫细胞功能，该疗法规避了传统干细胞移植的不良反应，具有稳定性增强、免疫原性降低、免疫介导排斥风险最小化和恶性转化潜力降低等优点。
基于微针的免疫微环境调节在糖尿病伤口治疗中显示出显著潜力。微针是一种微创、无痛的透皮给药系统，由针阵列和基底组成，具有良好的生物相容性、高机械强度和易于加工的特点，能够迅速穿透糖尿病患者的患病皮肤，到达伤口深层，精准靶向递送药物。针对糖尿病伤口免疫微环境的多重挑战，研究人员已转向开发集成免疫调节、抗菌和促血管生成效应的多功能微针平台。此外，微针还可用于通过基于外泌体的载体递送免疫调节药物，越来越多的研究表明，外泌体及其载体对从癌症到心血管疾病再到糖尿病并发症等多种疾病具有显著的治疗效果，基于 EV 的免疫微环境调节通过微针将表面蛋白及其载体（包括各种细胞因子和 miRNA）注入伤口部位，从而靶向调节糖尿病伤口免疫微环境的信号通路，并在伤口愈合的各个阶段发挥关键作用。
尽管有令人鼓舞的临床前发现，但微针介导的免疫治疗的临床转化仍处于起步阶段，在这些策略广泛应用于临床实践之前，需要解决几个限制因素，包括微针生产和配方的标准化、制造工艺的可扩展性以及对人类长期安全性和免疫调节功效的综合评估。未来的研究应侧重于优化微针设计，以提高靶向精度、控制释放动力学和对特定伤口微环境线索的响应能力，与先进的生物响应材料、实时生物传感和基于 circRNA 的基因调控相结合，可能进一步提高治疗精度。本综述为通过靶向调节免疫微环境修复 DFUs 提供了创新的治疗视角，全面总结了免疫微环境在促进伤口愈合和皮肤再生中的作用的当前研究，旨在改善糖尿病伤口治疗的临床结果。
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