综述：靶向蛋白质精氨酸甲基转移酶 5（PRMT5）的药物发现：最新进展

本文聚焦蛋白质精氨酸甲基转移酶 5（PRMT5），系统阐述其结构、生物学功能、调控机制及相关信号通路，分析其与癌症发展的关联，梳理靶向 PRMT5 的药物发现策略最新进展，探讨开发抑制剂和降解剂的挑战、机遇与未来方向。

蛋白质精氨酸甲基转移酶 5（PRMT5）研究进展

一、PRMT5 的生物学背景与分类

精氨酸甲基化是一种常见的翻译后修饰（PTM），参与转录、细胞信号传导、RNA 加工和 DNA 损伤反应等多种生物学过程。催化这一过程的蛋白质精氨酸甲基转移酶（PRMTs）以 S - 腺苷甲硫氨酸（SAM）为甲基供体，将甲基转移至蛋白质精氨酸的胍基氮，生成甲基精氨酸和 S - 腺苷同型半胱氨酸（SAH）。人类中共有 9 种 PRMT 家族成员，根据催化活性和产物类型可分为三类：

• I 型：包括 PRMT1、PRMT2、PRMT3、PRMT4、PRMT6 和 PRMT8，催化 ω-N^G- 单甲基精氨酸（MMA）和 ω-N^G,N^G- 不对称二甲基精氨酸（aDMA）；
• II 型：PRMT5 和 PRMT9，催化 MMA 和 ω-N^G,N'^G- 对称二甲基精氨酸（sDMA）；
• III 型：仅 PRMT7，仅催化 MMA。

这些甲基化修饰通过削弱蛋白质精氨酸侧链的氢键，同时增加侧链的疏水性和质量，影响修饰蛋白的性质和功能，但甲基化精氨酸仍保留残基的阳离子电荷。所有人类 PRMT 家族成员均共享高度同源的 SAM 依赖性甲基转移酶（MTase）结构域，该结构域包含 SAM 和底物结合口袋，作为其催化结构域，不过在 MTase 结构域之外，它们具有不同的基序结构。

二、PRMT5 的关键作用与病理关联

作为主要的 II 型 PRMT，PRMT5 可甲基化多种组蛋白和非组蛋白。大量研究证实，PRMT5 在调节正常细胞过程中发挥重要作用，如细胞周期停滞和凋亡、细胞分化、mRNA 剪接和转录调控过程。多项研究发现，PRMT5 在肺癌、乳腺癌、胶质母细胞瘤、胰腺癌、结直肠癌、前列腺癌、淋巴瘤和白血病等癌症中高表达，并促进肿瘤生长。越来越多的证据表明，PRMT5 的过度激活可能在癌症发展和进展中起关键作用。

三、PRMT5 的结构特征

PRMT5 与必需辅因子 MEP50（甲基体蛋白 50）/WDR77（WD 重复结构域 77）/p44 结合，形成分子量为 453 kDa 的异八聚体复合物。单个 PRMT5 亚基由两部分组成：N 端磷酸丙糖异构酶（TIM）桶结构域和甲基转移酶结构域（催化结构域）。催化结构域由 C 端 Rossman 折叠结构域和负责结合和催化 SAM 的 β 桶结构域组成。

四、PRMT5 活性的调控机制

PRMT5 活性的调控机制对多种疾病的治疗至关重要，主要可分为以下三类：

• miRNA 调控：通过微小 RNA 调节 PRMT5 的表达水平；
• 蛋白质 - 蛋白质相互作用：与其他蛋白质的相互作用影响 PRMT5 的活性和功能；
• 翻译后修饰：如磷酸化、泛素化等修饰方式调控 PRMT5 的活性。

五、PRMT5 与肺癌的研究实例

在多种人类肺癌细胞和肺癌组织中，PRMT5 呈高表达。如在非小细胞肺癌（NSCLC）细胞中，PRMT5 的过表达与信号转导和转录激活因子 3（STAT3）的持续激活密切相关。此外，PRMT5 与 STAT3 之间存在正反馈回路，进一步增强 STAT3 的持续激活状态，从而促进肿瘤生长和癌症干细胞（CSC）的维持。

六、靶向 PRMT5 的药物开发进展

鉴于 PRMT5 在多种癌症和其他疾病中的关键作用，以小分子靶向 PRMT5 为治疗多种癌症和相关疾病提供了可能的治疗途径。近年来，开发了多种新型高效的 PRMT5 抑制剂，从最初靶向底物和 SAM 结合口袋的 PRMT5 抑制剂，到如今以 PRMT5-MTA 复合物抑制剂、变构抑制剂、PROTAC 降解剂和蛋白质 - 蛋白质相互作用（PPI）抑制剂为代表的新型 PRMT5 抑制剂。该领域已取得显著进展和突破，涌现出许多创新且有前景的治疗策略。

七、总结与展望

PRMT5 作为一种组蛋白甲基转移酶，通过催化精氨酸底物的甲基化，调节转录、RNA 剪接、翻译、DNA 损伤反应和信号转导等多种细胞过程，在多种癌症和其他疾病中普遍失调。由于其在不同疾病中的关键作用，PRMT5 已成为一个有吸引力的药物靶点。最近，多种药物发现策略推动了 PRMT5 靶向药物的开发，未来有望在该领域取得更多进展，为相关疾病的治疗提供新的希望。