"载二甲双胍的促血管化功能化透明质酸水凝胶通过协同调控免疫炎症微环境加速糖尿病创面愈合"

糖尿病创面因持续炎症和血管生成障碍导致愈合延迟，亟需创新治疗方案。广州医科大学附属第六医院团队开发了一种新型多功能水凝胶敷料（Met/DMA hydrogel），通过共载铁螯合剂去铁胺（DFO）和二甲双胍（Met），实现血管生成与免疫调节协同作用。体外实验证实该水凝胶能促进成纤维细胞增殖、减轻氧化应激、加速内皮细胞血管生成并诱导巨噬细胞M2型极化；动物实验显示其使糖尿病大鼠创面愈合率提升41.6±8.7%，显著优于对照组。该研究为糖尿病慢性创面治疗提供了兼具HIF-1α/VEGF通路激活与AMPK/mTOR介导的炎症调控双重机制的新型策略，发表于《International Journal of Biological Macromolecules》。

糖尿病引发的慢性创面是全球公共卫生重大挑战，其特征性病理改变包括高糖环境导致的持续性炎症、微血管功能障碍和巨噬细胞极化异常。传统治疗手段难以同时解决血管再生与免疫微环境失衡两大核心问题，导致约25%的糖尿病患者最终面临截肢风险。在这一背景下，广州医科大学附属第六医院联合清远市人民医院的研究团队创新性地将临床常用药物二甲双胍（Metformin, Met）与铁螯合剂去铁胺（Deferoxamine, DFO）整合至透明质酸（Hyaluronic Acid, HA）基质中，开发出具有时空控释功能的多功能水凝胶系统Met/DMA hydrogel。

研究团队采用光交联技术构建甲基丙烯酸化透明质酸（HAMA）骨架，通过EDC/NHS催化酰胺化反应接枝DFO形成DMA前体，最终物理包裹Met形成复合水凝胶。关键技术包括：1）核磁共振（¹H NMR）表征材料化学结构；2）体外细胞实验评估对成纤维细胞（L929）、内皮细胞（HUVECs）和巨噬细胞（RAW264.7）的影响；3）建立STZ诱导的I型糖尿病大鼠全层皮肤缺损模型进行疗效验证。

材料表征
通过¹H NMR证实HAMA中甲基丙烯酸基团成功接枝（特征峰5.68/6.11 ppm），DFO嫁接率为18.2%。扫描电镜显示水凝胶具有50-100 μm的贯通多孔结构，溶胀率达2000%，满足创面渗出液管理需求。流变测试显示储能模量G′为1.5 kPa，接近天然皮肤力学性能。

体外研究
该水凝胶展现出三重生物学效应：1）促进L929细胞迁移（划痕实验显示24小时愈合率提升2.3倍）；2）清除细胞内ROS（DCFH-DA检测降低68%）；3）诱导HUVECs形成管状结构（管长增加215%）并通过HIF-1α/VEGF通路促进血管生成。特别值得注意的是，经水凝胶处理的巨噬细胞IL-1β分泌减少79%，而Arg-1表达上调4.7倍，证实其通过AMPK/mTOR通路促进M2型极化。

动物实验
在糖尿病大鼠模型中，Met/DMA治疗组14天创面闭合率达92.4±6.1%，显著高于对照组（65.3±7.8%）。组织学分析显示：1）CD31免疫荧光显示新生血管密度增加3.2倍；2）Masson染色显示成熟I型胶原占比提升至67%；3）流式细胞术检测创面组织中M2型巨噬细胞比例从21.3%增至58.7%。分子机制研究表明，水凝胶通过稳定HIF-1α蛋白（western blot显示含量增加4.5倍）上调VEGF和SDF-1表达，同时抑制NLRP3炎症小体激活。

这项研究的重要意义在于：1）首次实现DFO的持续释放（7天累计释放82.3%），克服了其临床应用的爆发释放难题；2）通过Met的时空控释实现炎症期-增殖期的精准免疫调控；3）材料设计符合SDG3（可持续发展目标3）倡导的普惠医疗理念。该成果为糖尿病慢性创面治疗提供了可临床转化的解决方案，其"血管重建-免疫调节"双靶点策略对其他缺血性疾病的治疗也具有启示意义。