结核病，这个曾被称为 “白色瘟疫” 的疾病，至今仍是全球公共卫生领域的重大挑战。其中，耐药结核病（DR-TB）的出现更是让治疗难上加难，不仅治疗周期长、医疗成本高，还给 healthcare 系统带来沉重负担，严重阻碍了世界卫生组织（WHO）2030 年终结结核病战略的推进。在抗结核药物中，氟喹诺酮类药物备受关注，左氧氟沙星（LFX）因疗效与莫西沙星相当且 QT 间期延长风险更低，更易获得，成为治疗的重要选择。
但问题也随之而来，LFX 主要经肾脏排泄，肾功能会极大影响其药代动力学（PK）。现有标准剂量 750-1000mg 常导致暴露不足，增加耐药风险，而剂量调整缺乏基于肾功能和体重的精准依据。同时，药物敏感结核病（DS-TB）与 DR-TB 患者的生理差异是否影响 LFX 的 PK 也尚不明确，这些问题都迫切需要深入研究来解决。
研究人员开展了这项关于左氧氟沙星在药物敏感与耐药结核病患者中的群体药代动力学研究，旨在明确影响个体差异的因素，描述 LFX 在两类患者中的 PK 特征，并探索最优治疗剂量，该研究发表在《Tuberculosis》。
研究主要采用多中心前瞻性队列研究，纳入来自韩国 21 个临床中心和印度尼西亚 1 个临床中心的 214 例结核病患者（132 例 DR-TB，82 例 DS-TB）的人口学、临床信息及 LFX 血药浓度数据。用非线性混合效应模型（NONMEM 软件）建立群体 PK 模型，结合协变量分析探究影响因素，通过蒙特卡洛模拟进行剂量优化，采用高效液相色谱 - 电喷雾串联质谱法（HPLC-MS/MS）定量血浆 LFX 浓度。
研究结果
- 人群特征：研究人群中位年龄 53 岁，64% 为男性，中位体重 55kg。DS-TB 与 DR-TB 患者在人口学特征上无显著差异，多数患者使用 750mg LFX 剂量，肾功能正常者占 77.5%，两组在肝肾功能指标、白蛋白水平等方面无统计学差异。
- 群体 PK 模型建立：采用一级吸收和消除的单室模型结合异速生长标度可充分描述 LFX 的 PK 特征。瘦体重（LBW）对表观清除率（CL/F）和表观分布容积（Vd/F）有显著影响，估算肾小球滤过率（eGFR）是影响 CL/F 的关键协变量，纳入后模型个体间变异显著降低，模型预测性能良好。
- 贝叶斯估计 PK 参数：正常肾功能患者 CL/F 为 6.6L/h，轻度肾损伤者下降 22%，中重度损伤者下降 48%。DS-TB 与 DR-TB 患者的 AUC0-24、Cmax和 CL/F 等 PK 参数无显著差异，表明疾病类型对 LFX PK 无显著影响。
- 最优剂量探索：基于 AUC/MIC 目标 146 和 MIC 0.5μg/mL 的流行病学 cutoff 值，正常肾功能患者中，体重 <40kg、40-70kg、>70kg 者需 1000mg、1250mg、1500mg 剂量可达到 90% 目标达标率。标准剂量 750mg 在多数体重和肾功能组中无法达到 AUC0-24目标 110μg・h/mL，而高剂量虽能提高达标率，但需警惕 QT 间期延长等安全性问题。
研究结论与讨论强调，肾功能损害会降低 LFX 的清除率，DS-TB 与 DR-TB 患者的 LFX PK 参数无显著差异。当前 750mg 标准剂量除中重度肾损伤患者外均不理想，基于体重和肾功能的个体化剂量调整（1000-1500mg）可提高 AUC/MIC 目标达标率，为精准治疗提供依据。但高剂量使用需权衡疗效与安全性，结合治疗药物监测（TDM）实现个体化给药，对优化结核病治疗策略、减少耐药发生具有重要临床意义。
