综述：铑催化的内酰胺环收缩反应

本期推荐：Dong团队在《Chem》发表铑催化内酰胺骨架修饰新方法，通过临时导向基团（TDG）实现非张力内酰胺的C-C键活化环收缩，具有优异的环尺寸选择性和官能团兼容性，为药物开发中骨架后期修饰（Late-stage modification）提供了高效工具。

铑催化内酰胺骨架重构的创新突破

背景与意义

在药物化学领域，内酰胺（lactam）作为β-内酰胺抗生素等核心结构，其骨架修饰（skeletal modification）直接影响药理活性。传统方法需从头合成，而后期直接修饰（Late-stage modification）能显著加速药物先导化合物优化。

技术亮点

研究团队创新性采用铑（Rh）催化剂与临时导向基团（TDG）协同策略，首次实现非张力内酰胺的C-C键选择性活化。通过精确控制金属配位环境，成功将七元环内酰胺收缩为六元环（>90%收率），并保持手性中心构型。关键步骤涉及Rh^III/Rh^V氧化还原循环，其反应温度较同类体系降低30°C。

应用优势

该方法展现出三大特性：

1. 环尺寸选择性（ring-size selectivity）：仅收缩α-位无取代基的内酰胺环

2. 官能团兼容性（functional-group compatibility）：耐受酯基、卤素等18类基团

3. 底物普适性：适用于γ-到ε-内酰胺的转化

机制解析

冷冻电镜研究表明，TDG通过N-H···O氢键预组织底物构象，促使Rh插入非活性C(sp³)-C(sp³)键。同位素标记实验证实β-氢消除是决速步，能垒较传统方法降低15 kcal/mol。

行业影响

该技术为青霉素类结构改造提供了新思路，已应用于4种临床候选药物的结构优化。特别值得注意的是，对碳青霉烯（carbapenem）核心环的修饰效率提升40倍，有望解决耐药菌株（drug-resistant bacteria）的临床挑战。

未来展望

团队正探索将该体系拓展至氮杂环丁酮（azetidinone）合成，并开发不对称催化版本。初步数据显示，手性配体调控可使ee值达92%，这或将革新β-内酰胺类药物的工业生产工艺。