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针对糖尿病伤口愈合中血管生成不足和持续炎症微环境的临床难题，西北有色金属研究院团队开发了一种负载乳酸菌胞外囊泡(Lac-EVs)的壳聚糖基复合水凝胶(PCPH@Lac-EVs)。该研究通过血红蛋白(Hb)-聚多巴胺(PDA)复合物实现协同氧释放和近红外(NIR)光热响应，证实Lac-EVs通过TLR-4/NF-κB通路诱导巨噬细胞M2极化，联合治疗使糖尿病小鼠伤口13天闭合率达99.3%，为慢性伤口治疗提供了可规模化生产的创新策略。
糖尿病引发的慢性伤口愈合是临床面临的重大挑战，持续高血糖导致的血管生成障碍和炎症微环境形成恶性循环，使得约25%的糖尿病患者最终面临截肢风险。传统治疗手段难以同时解决缺氧、炎症和血管再生三大核心问题，而基于哺乳动物细胞来源的胞外囊泡(Extracellular Vesicles, EVs)疗法又面临伦理争议和生产成本高的瓶颈。
西北有色金属研究院陕西省生物医用金属材料重点实验室的研究团队另辟蹊径，从食品级乳酸菌(Lactobacillus bulgaricus)中提取胞外囊泡(Lac-EVs)，并创新性地将其装载于具有氧释放和光热响应功能的壳聚糖(CS)基水凝胶中。这项发表于《Bioactive Materials》的研究显示，这种多功能的PEG-CS-PDA-Hb@Lac-EVs(PCPH@Lac-EVs)水凝胶系统，通过动态希夫碱交联形成可注射的智能敷料，不仅能持续释放Lac-EVs，还能通过血红蛋白(Hb)输送氧气，并在808 nm近红外光照射下产生42°C的温和热效应。
研究团队运用了多项关键技术：通过超速离心法从乳酸菌培养上清中提取Lac-EVs；采用纳米粒子追踪分析(NTA)和透射电镜(TEM)表征囊泡特性；构建基于希夫碱反应的CS-PDA-Hb前体水凝胶；利用流变仪测试材料自修复性能；建立STZ诱导的糖尿病小鼠全层皮肤缺损模型评估疗效。
2.1. Lac-EVs的提取与功能验证
研究首先证实Lac-EVs具有剂量依赖性的促血管生成能力，10.5 μg/mL浓度下使HUVEC细胞迁移率提升90.8%，血管节点密度增加3.2倍。机制研究表明，Lac-EVs通过抑制TLR-4/NF-κB通路，将促炎因子TNF-α降低61%，同时使抗炎因子IL-10提升130%。
2.2. 水凝胶的合成与表征
创新的两步法构建策略：先通过多巴胺氧化聚合形成CS-PDA-Hb前体，再与CHO-PEG-CHO交联。红外光谱在1655 cm-1处显示希夫碱特征峰，XPS证实氮含量从CS的8.96%增至CS-PDA-Hb的12.52%。负载Lac-EVs的水凝胶(PCPH@Lac-EVs)封装效率达74.9%，扫描电镜显示其具有50-100 μm的多孔结构。
2.3. 水凝胶性能研究
动态交联赋予材料卓越的自修复性——在1500%应变下发生凝胶-溶胶转变，5%应变时5秒内恢复。猪组织粘附实验显示，水凝胶可抵抗弯曲、扭曲等机械应力。氧释放测试表明Hb保持活性，5 mg/L的氧浓度维持24小时。光热转换实验证实，0.7 W/cm2 NIR照射5分钟可达42°C，且经过5次循环性能稳定。
2.4. 体外再生与抗炎效应
在缺氧(1% O2)条件下，PCPH@Lac-EVs+NIR组使RAW264.7巨噬细胞M2标志物CD206表达提升130%，同时促炎因子IL-1β mRNA降低3.1倍。共培养实验中，该处理使HUVEC细胞形成3.7倍于对照组的血管网络，证实氧-光热协同增强Lac-EVs效果。
2.5. 动物实验验证
糖尿病小鼠模型中，PCPH@Lac-EVs+NIR组第3天即实现68%伤口闭合，显著快于对照组的22.6%。第13天组织学显示：治疗组表皮厚度较均匀(45.2±3.1 μm vs 对照组89.7±6.4 μm)，毛囊数量达66个(对照组22个)，胶原I占比提升至33.3%。免疫荧光证实HIF-1α表达降低71%，血管密度增加4.8倍，完美诠释了"缺氧缓解-炎症调控-血管再生"的级联治疗机制。
这项研究开创性地将食品级微生物囊泡与智能水凝胶技术结合，解决了EVs规模化生产和功能性递送两大难题。相比传统干细胞囊泡，Lac-EVs具有成本低(<1/10)、无伦理争议、标准化生产等优势。而氧-光热协同的设计使治疗效果产生"1+1>2"的放大效应——血红蛋白缓解缺氧打破恶性循环，温和热效应不仅直接促进血管增生，还增强Lac-EVs的巨噬细胞重编程效率。该技术已申请专利，其材料成本估算显示具有临床转化潜力，为糖尿病足等慢性伤口治疗提供了全新解决方案。
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