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本研究通过生物信息学分析结合体外实验，构建了基于自噬（autophagy）和细胞焦亡（pyroptosis）交叉基因的口腔鳞癌（OSCC）预后模型，筛选出BAK1、ATG5等8个关键基因，揭示其通过补体激活、磷脂代谢等通路影响肿瘤微环境（TME）及免疫浸润，其中BAK1被证实为独立预后标志物和潜在治疗靶点。
口腔鳞癌（OSCC）占口腔恶性肿瘤的90%，全球年发病率超38万例，但五年生存率仅41%。尽管手术、放化疗等治疗手段不断进步，预后改善仍有限。近年研究发现，自噬（降解受损细胞器的溶酶体途径）与细胞焦亡（依赖GSDM家族的炎性程序性死亡）在肿瘤进展中存在复杂互作：自噬可负调控焦亡相关蛋白（如TRIM20、IRGM），而焦亡通路激活又能诱导自噬。两者通过cGAS-STING等信号参与炎症-癌症转化，且与化疗耐药密切相关。然而，现有研究多孤立探讨二者作用，忽略了交叉基因的协同效应。本研究首次整合自噬与焦亡相关基因构建OSCC预后模型，旨在为个体化治疗提供新靶点。
从TCGA数据库获取336例OSCC转录组数据，GTEx补充32例正常对照。通过GeneCards筛选自噬（9,933基因）和焦亡（877基因）相关基因，与OSCC预后基因（2,957个）取交集获得16个共表达基因。采用LASSO-Cox回归构建8基因（BAK1、ATG5、VEGFA等）预后模型，通过ROC曲线、生存分析评估性能。利用GSEA分析通路富集，ssGSEA算法量化24种免疫细胞浸润。体外实验选取BAK1，通过siRNA沉默其在CAL-27/SCC-15细胞中的表达，CCK-8和Transwell实验验证其对增殖迁移的影响。
3.1 预后模型构建
高风险组患者总生存期显著缩短（p<0.001），模型1/3/5年AUC分别为0.618、0.689、0.651。外部验证（GSE41613）显示高风险组死亡风险增加2.3倍（HR=2.30）。
3.2 基因功能解析
表达特征：除GABARAPL1外，其余7基因在肿瘤组织中显著高表达（p<0.05）。亚细胞定位显示BAK1富集于线粒体，ATG5分布于溶酶体，RSL1D1定位于核内。
通路富集：BAK1和PGAM5激活补体触发（NES>2.5），而ATG5等6基因抑制CD22介导的BCR调控（FDR<0.25）。
免疫关联：BAK1与CD8+T细胞浸润正相关（r=0.32），而VEGFA与巨噬细胞呈负相关（r=-0.28）。
3.3 关键基因验证
BAK1沉默使OSCC细胞增殖率降低47%（p<0.001），迁移能力下降63%。Western blot证实siRNA敲除效率达80%。
4.1 模型创新性
突破既往单一路径研究局限，首次整合自噬-焦亡交叉基因。BAK1作为线粒体凋亡效应器，其高表达可能通过NOD样受体通路促进OSCC炎性微环境形成。
4.2 临床转化价值
诊断潜力：BAK1的AUC达0.903，优于传统标志物。
治疗靶点：靶向BAK1的miR-503-3p可逆转放疗抵抗，而GABARAPL1通过缺氧诱导exosome分泌促血管生成。
4.3 局限性
模型1年预测精度仅62%，需扩大样本验证。BAK1调控焦亡的具体机制（如caspase-1激活）有待动物实验证实。
8基因特征可有效分层OSCC预后，其中BAK1和GABARAPL1为独立预后因子。该研究为理解自噬-焦亡互作在OSCC中的作用提供了新视角，BAK1靶向干预或成未来研究方向。
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