综述：癌症生物学与免疫中的唾液酸——最新研究进展

这篇综述系统阐述了肿瘤微环境中唾液酸（Sialic acid）介导的糖基化异常如何通过调控肿瘤细胞生物学行为（如迁移、转移）和免疫逃逸（Siglec受体通路）驱动癌症进展，并展望了唾液酸抑制剂、模拟物及靶向治疗（如ST6GAL1/ST3GAL4干预）的临床转化潜力。

1. 引言

肿瘤细胞普遍存在糖表型异常，其中唾液酸作为带负电的九碳神经氨酸衍生物（如Neu5Ac、Neu5Gc、Kdn），在糖蛋白和糖脂末端形成“屏蔽帽”。人类因CMAH基因突变仅能合成Neu5Ac，但可通过饮食摄入Neu5Gc，引发慢性炎症并促进肿瘤发生。黏液蛋白（MUC1/MUC16）的截短O-聚糖（如sialyl-Tn、sialyl-T）是经典肿瘤标志物，其唾液酸化修饰通过激活EGFR/AKT等通路驱动恶性表型。

2. 肿瘤部位唾液酸表达的调控

唾液酸转移酶（如ST6GAL1、ST3GAL4）的失调是肿瘤高唾液酸化的核心机制。代谢重编程（如PHGDH缺失激活己糖胺通路）和miRNA双向调控（如miR-221-5p上调ST6GAL1）共同维持CMP-唾液酸供体水平。癌症干细胞（CSC）特异性表达α2-3唾液酸化核心2 O-聚糖，而IL-13/STAT6等炎症信号可诱导ST6GALNAC1表达，形成肿瘤-免疫-基质的正反馈环。

3. 唾液酸促进恶性表型

α2-6唾液酸化通过修饰TNFR1抑制其内化，阻断TNF诱导的凋亡；ST6GAL1还通过稳定EGFR和PDGFRβ增强肿瘤细胞耐缺氧能力。相反，NEU1唾液酸酶缺失导致的过度唾液酸化可抑制乳腺癌细胞增殖。ST3GAL1介导的血管素（VASN）唾液酸化激活TGF-β1信号，促进血管生成，而GD2神经节苷脂在胆管癌干细胞中高表达，与化疗耐药相关。

4. 唾液酸调控肿瘤侵袭与转移

唾液酸化Lewis抗原（sialyl-Lewis^X/^A）通过选择素（Selectin）介导循环肿瘤细胞黏附。Siglec-15与CD44或EGFR的α2-6/8唾液酸结合，抑制溶酶体降解并激活MAPK/ERK通路。ST6GALNAC1合成的sialyl-Tn通过MUC5AC促进肺癌肝转移，而sialyl-T则抑制卵巢癌腹膜播散，揭示唾液酸功能的异质性。

5. 细胞外囊泡的唾液酸通讯

肿瘤来源的胞外囊泡（EVs）富含唾液酸化整合素（如α3β1），通过sialyl-Lewis^X-E选择素相互作用破坏血管屏障，或通过β1整合素-纤连蛋白结合预转移灶形成。sialyl-Tn修饰的EVs通过TP53/TSAP6通路包裹FAK，增强受体细胞运动性。

6. 免疫抑制微环境的构建

唾液酸化抗原通过DC-Siglec轴诱导调节性T细胞（Treg）分化，而ST3GAL1/4在胰腺癌中生成Siglec-7/9配体，驱动M2型巨噬细胞极化。CD24-Siglec-10相互作用抑制巨噬细胞吞噬功能，而T细胞通过胞啃作用（trogocytosis）获得Siglec-7/9，导致功能耗竭。

7. 治疗抵抗与靶向策略

ST6GAL1上调导致前列腺癌对恩杂鲁胺耐药，而唾液酸-O-乙酰化去除可增敏EGFR抑制剂。临床前研究显示，靶向唾液酸酶（如E-602）联合PD-1抑制剂能重塑免疫微环境，抗Siglec-9抗体或唾液酸模拟物（如Cyclodextrin纳米粒）通过重编程TAMs增强疗效。抗GD2/GM2 CAR-T在神经母细胞瘤中展现长期获益。

8. 未来方向

单细胞测序和空间转录组将揭示唾液酸化特征与免疫治疗响应的关联。需明确不同唾液酸转移酶（如ST6GAL1与ST3GAL4）的时空特异性作用，以及cis/trans Siglec互作的动态平衡。唾液酸靶向治疗需兼顾其“双刃剑”特性，如sialyl-T的保护性功能。