综述：EpCAM靶向核医学探针的新兴应用：当前研究与未来展望

这篇综述系统阐述了上皮细胞黏附分子(EpCAM)作为肿瘤诊断和治疗靶点在核医学分子成像(SPECT/PET)中的最新进展，重点分析了抗体片段、设计锚蛋白重复蛋白(DARPins)和适配体三类配体的放射性探针(如99mTc/68Ga标记)在肿瘤异质性评估、靶向治疗中的优势与挑战，为精准诊疗提供了重要参考。

Abstract

分子成像凭借非侵入性和功能可视化优势，已成为肿瘤精准诊疗的关键技术。其中，上皮细胞黏附分子(EpCAM)因其在80%上皮源性恶性肿瘤中的过表达特性，成为核医学探针开发的理想靶标。本文聚焦EpCAM的结构特征：其314个氨基酸构成的跨膜糖蛋白包含EGF样结构域(EA/EB)和酪氨酸磷酸化位点，通过Wnt/β-catenin通路促进肿瘤转移。

Introduction

EpCAM(CD326)作为I型跨膜蛋白，在结直肠癌中首次被发现。其胞外域(EpEX)占全长80%，含有介导细胞黏附的超变区(HVR)。与正常组织的基底侧分布不同，肿瘤中EpCAM呈全域表达，在乳腺癌、卵巢癌等病灶中表达量提升10-100倍，并与不良预后显著相关。

Main Location and Cell Adhesion

健康组织中EpCAM主要存在于肝、皮肤等上皮细胞的侧膜面，通过调节(而非直接介导)细胞间黏附发挥作用。值得注意的是，其糖基化模式的改变会显著影响肿瘤微环境中的定位分布。

Involvement in Cancer

临床数据显示EpCAM过表达与胰腺癌、胆囊癌的侵袭性正相关，但在肾癌中却显示保护作用。机制研究发现其通过下调p53、激活c-Myc加速细胞周期，并能通过循环肿瘤细胞(CTC)检测实现早期诊断。

Molecular Probes Using Antibodies and Fragments as Ligands

⁸⁹Zr标记的双特异性抗体(AMG110)在HT-29结直肠癌模型显示5.3±0.3%ID/g的肿瘤摄取，而⁶⁴Cu-NODAGA-mAb7在前列腺癌模型实现13.24±4.86%ID/g的靶向效率。抗体片段如二聚体(51kDa)在药代动力学平衡性上表现最优。

Probes with DARPins as Ligands

14-18kDa的DARPin Ec1展现68pM超高亲和力，¹²⁵I-PIB-Ec1在卵巢癌模型肿瘤/血液比达48±12。其与低免疫原性毒素LoPE的融合体(Ec1-LoPE)在胰腺癌模型显示协同治疗效果，为诊疗一体化提供新思路。

Probe with Aptamers and Other Molecules as Ligands

尽管适配体(8-25kDa)存在核酸酶降解问题，但⁶⁴Cu-DOTA-PEG修饰的适配体在乳腺癌仍实现2.4%ID/g摄取。表位特异性优化的PLGA纳米颗粒装载¹³¹I后，对MCF-7细胞杀伤率达77.84%。

Comparative Analysis of the Three Ligands

三类配体中，DARPins凭借14-18kDa分子量和0.1-1nM亲和力成为穿透性/特异性最佳平衡点，而抗体因长达数周的半衰期更适合延迟成像。临床转化方面，抗体已有多个进入II期试验，DARPin仍处临床前优化阶段。

Challenges of Clinical Translation

主要障碍包括：EpCAM启动子甲基化导致的假阴性、金属蛋白酶切割产生的可溶性片段干扰，以及EMT过程引发的膜表达下调。解决方案涉及双特异性探针开发(AI辅助设计)和纳米载体修饰(DNA四面体包裹)。

Future Development

前沿方向包括：①¹⁷⁷Lu/²²⁵Ac治疗核素标记；②Ec1-CD133双靶向DARPin构建；③微流控CTC捕获系统验证探针特异性。人工智能驱动的放射组学模型将助力EpCAM表达模式预测。

Conclusion

作为跨膜糖蛋白标志物，EpCAM靶向探针在肿瘤异质性评估、微小转移灶检测方面具有不可替代性。通过优化药代动力学参数(如PEG修饰)和开发多模态探针，将加速其向临床转化进程。

Abbreviations

关键缩写包括：SPECT(单光子发射计算机断层扫描)、BiTE(双特异性T细胞衔接器)、EpICD(胞内结构域)、%ID/g(每克组织注射剂量百分比)等。