琥珀酸通过激活NLRP3炎症小体促进高糖诱导的大鼠视网膜Müller细胞焦亡的UFSP2转录调控机制

本研究揭示了糖尿病视网膜病变(DR)中琥珀酸-UFSP2-NLRP3炎症小体轴调控视网膜Müller细胞焦亡(pyroptosis)的新机制。作者发现高糖(HG)环境下琥珀酸积累通过增强H3K3me3在Ufsp2启动子区的富集促进其转录，进而激活NLRP3炎症小体并引发氧化应激(ROS)，最终导致GSDMD-N介导的细胞焦亡。该研究为DR治疗提供了新的潜在靶点。

Highlight

研究发现UFSP2在db/db糖尿病小鼠视网膜组织中表达上调，伴随视网膜厚度变薄和琥珀酸水平升高。体外实验证实高糖(HG)可时间依赖性诱导大鼠视网膜Müller细胞(rMC-1)中Ufsp2 mRNA和蛋白表达。

UFSP2表达上调促进高糖刺激的视网膜Müller细胞焦亡

通过构建Ufsp2 RNA干扰和过表达质粒，研究者发现敲低Ufsp2能显著抑制HG刺激导致的氧化应激(ROS)、炎症反应(IL-1β/IL-18)和焦亡标志物(NLRP3/ASC/Caspase-1p20/GSDMD-N)表达。相反，Ufsp2过表达则表现出与HG刺激一致的促焦亡效应。值得注意的是，NLRP3抑制剂或ROS抑制剂可逆转UFSP2诱导的焦亡和炎症状态。

UFSP2通过NLRP3炎症小体调控焦亡

进一步使用LPS+ATP激活NLRP3炎症小体的实验显示，Ufsp2敲低显著抑制焦亡水平和炎症反应，而过表达则明显增强这些效应。这证实了UFSP2通过NLRP3炎症小体通路调控Müller细胞焦亡的关键作用。

琥珀酸介导Ufsp2转录的表观遗传调控

研究发现琥珀酸能影响Ufsp2转录，调控H3K3me3修饰及其在Ufsp2启动子区的富集，最终影响焦亡和炎症反应。这揭示了代谢物-表观遗传-炎症小体轴在DR中的新型调控网络。

Conclusion

本研究首次阐明琥珀酸通过表观遗传调控Ufsp2转录，进而激活NLRP3炎症小体和氧化应激，促进视网膜Müller细胞焦亡的分子机制。这一发现为糖尿病视网膜病变的治疗提供了新的理论依据和潜在干预靶点。