编辑推荐：
本综述系统探讨MASLD（代谢功能障碍相关脂肪肝病）的核心机制与临床挑战，聚焦脂质代谢紊乱、胰岛素抵抗及PNPLA3、TM6SF2等基因多态性的交互作用，深入解析从单纯性脂肪变性向MASH（代谢功能障碍相关脂肪性肝炎）进展的分子通路，并展望多组学指导下的个体化治疗策略。
代谢功能障碍相关脂肪肝病（MASLD）已成为全球最常见的慢性肝脏疾病，其疾病谱涵盖从单纯性脂肪变性到代谢功能障碍相关脂肪性肝炎（MASH）、肝纤维化及肝细胞癌（HCC）的连续进程。该疾病与肥胖、胰岛素抵抗及代谢综合征密切相关，且具有显著的临床异质性。近年研究强调，MASLD不仅是一种肝脏疾病，更是一种多系统疾病，常伴随2型糖尿病、心血管疾病及慢性肾病等肝外表现。生命早期因素如母体肥胖和营养过剩可通过表观遗传编程影响后代肝脏脂质代谢，增加MASLD易感性。病理生理机制涉及脂质、葡萄糖、胆汁酸、氨基酸及铁代谢紊乱与遗传背景的复杂交互作用，其中PNPLA3、TM6SF2、GCKR、HSD17B13和MBOAT7等基因多态性显著影响疾病进展和治疗反应。
肝脏脂质超载源于脂肪酸流入、内源性脂质合成、线粒体氧化及极低密度脂蛋白（VLDL）分泌之间的失衡。饮食脂质、脂肪源性游离脂肪酸（FFAs）和增强的从头脂质生成（DNL）共同促成肝细胞脂质积累。胰岛素抵抗状态下，固醇调节元件结合蛋白-1c（SREBP-1c）和碳水化合物反应元件结合蛋白（ChREBP）转录激活脂生成酶类如脂肪酸合酶（FASN）和乙酰辅酶A羧化酶（ACC），促进甘油三酯合成。毒性脂质种类如饱和脂肪酸、神经酰胺和游离胆固醇通过内质网应激、线粒体损伤及溶酶体透化诱导细胞死亡途径（凋亡、坏死性凋亡、焦亡），驱动脂肪性肝炎发展。神经酰胺通过激活蛋白激酶C（PKC）和c-Jun N末端激酶（JNK）通路损害胰岛素信号并诱导线粒体功能障碍与活性氧（ROS）产生。
胰岛素抵抗通过脂肪组织、肝脏和骨骼肌的失调交互引发系统性代谢紊乱。脂肪组织脂解增强导致FFA释放入血，而肝脏呈现“选择性胰岛素抵抗”——胰岛素抑制糖异生功能减弱，但刺激DNL作用增强，主要由mTORC1/SREBP-1c轴持续激活介导。骨骼肌胰岛素抵抗减少葡萄糖清除，迫使肝脏通过ChREBP依赖代谢重编程将过剩葡萄糖转向脂生成。慢性高血糖通过多元醇途径耗竭NADPH诱导氧化应激，晚期糖基化终末产物（AGEs）经RAGE/NF-κB轴触发炎症级联反应。果糖代谢绕过糖酵解关键调控步骤，快速生成乙酰辅酶A，促进脂生成和尿酸产生并诱导内质网应激。
胆汁酸作为胆固醇衍生的生物活性分子，经经典途径（限速酶CYP7A1）和替代途径（CYP27A1）合成，并通过法尼醇X受体（FXR）负反馈调节维持稳态。FXR诱导小肠成纤维细胞生长因子15/19（FGF15/19）分泌，进一步抑制肝脏胆汁酸合成。MASLD患者胆汁酸组成改变及FXR/TGR5信号受损可 disrupt 肝脏脂糖稳态，促进炎症和肝损伤。某些胆汁酸水平在MASH患者中显著升高，具备作为生物标志物的潜力。
支链氨基酸（BCAAs）和芳香族氨基酸（AAAs）循环浓度升高与胰岛素抵抗及脂质处理改变相关。甘氨酸耗竭削弱谷胱甘肽合成，损害抗氧化防御。甲硫氨酸代谢紊乱导致高同型半胱氨酸血症，增强氧化应激和肝脂质沉积。儿童MASLD中已观察到酪氨酸和色氨酸通路改变，而谷氨酰胺代谢酶异常表达可能影响 redox 调控和免疫应答。
约三分之一MASLD患者表现为“代谢性铁过载综合征（DIOS）”，特征为血清铁蛋白升高、轻度肝铁沉积。过量铁通过Fenton反应产生羟自由基，引发脂质过氧化、线粒体功能障碍和凋亡，加剧炎症和纤维化。铁过载与胰岛素抵抗相关，炎症细胞因子如TNF-α诱导铁调节激素 hepcidin 过表达，抑制铁输出蛋白 ferroportin，促进肝细胞内铁滞留。
MASLD由系统性代谢应激与遗传易感性交互作用形成。PNPLA3 I148M变异损害脂滴重塑，促进游离胆固醇积累并激活肝星状细胞（LX-2）促纤维化。TM6SF2 E167K突变减少VLDL分泌，加剧肝细胞脂质应激。GCKR P446L在胰岛素血症状态下增强DNL。MBOAT7功能缺失损害磷脂重塑，在代谢应激下加重炎症和纤维化。HSD17B13功能缺失变体则可减轻代谢压力下的肝细胞损伤。基因-环境相互作用（如高糖高脂饮食、运动缺乏）进一步调制这些遗传效应的表型表达。
PNPLA3 rs738409 C>G（I148M）是MASLD最强遗传风险因素，该变异消除酶活性， impair 脂滴水解，导致甘油三酯和非酯化胆固醇滞留。I148M蛋白在脂滴上形成功能异常聚集体，在肝星状细胞中减少ABCG1介导的胆固醇流出，引发线粒体功能障碍（ATP合成减少、ROS升高、膜电位受损）并激活HSCs。GG基因型携带者发生MASH风险增加约2.5倍，HCC风险升高约五倍。该变异亦与慢性丙型肝炎的脂肪变性和纤维化严重度相关。
rs58542926（E167K）损害TM6SF2功能，降低VLDL脂化和分泌效率，导致肝细胞内甘油三酯积聚。携带者不仅MASLD风险升高，且更易进展为肝纤维化和HCC。该变异与较低循环甘油三酯水平和心血管疾病风险减少相关，提示代谢权衡现象。
GCKR通过可逆结合葡萄糖激酶（GK）调控葡萄糖代谢。rs1260326（P446L）和rs780094变异与 hepatic fat accumulation 相关。P446L减弱GCKR对GK的抑制，增强 hepatic glucose uptake 和 lipogenesis，激活糖异生和DNL通路。
rs72613567（T>TA）剪接位点插入导致功能缺失蛋白，可能通过调节视黄醇代谢减轻 hepatic inflammation and fibrosis，降低MASLD和HCC风险。该变异可能 attenuate PNPLA3 I148M的肝脏损害效应，表现为较低血清转氨酶和 hepatic inflammation。然而，在汉族人群中，该变异与肝纤维化风险增加相关，显示种族特异性效应。
rs641738 C>T 与 MBOAT7 表达降低相关，减少花生四烯酸掺入磷脂酰肌醇（PI），改变肝膜脂组成，促进脂质积聚和炎症纤维化风险。该变异在欧裔人群中与肝脂肪含量、ALT升高及晚期纤维化显著相关，可能通过激活Toll样受体（TLR）信号通路增强巨噬细胞 pro-inflammatory response。在汉族人群中，T等位基因携带者血清血管生成素样蛋白3（ANGPTL3）水平降低，与纤维化严重度增加相关。
肝活检仍是金标准，但受限于 invasiveness 和采样变异。非侵入性诊断工具如MRI–质子密度脂肪分数（MRI-PDFF）和瞬时弹性成像（FibroScan）评估 steatosis and fibrosis 准确性较好，但MRI-PDFF成本高、可及性低，FibroScan在肥胖或肝炎患者中可靠性下降。血清评分如FIB-4和MASLD纤维化评分（NFS）在阈值附近准确性降低，新兴液体活检技术如循环游离DNA和microRNAs尚处探索阶段。
MASLD具高度异质性，遗传背景驱动个体间差异。PNPLA3 I148M携带者对 semaglutide 治疗呈现ALT水平更大降幅，rs738409与 dulaglutide 的HbA1c反应变异相关。生活方式干预反应不一，肠道微生物组通过短链脂肪酸（SCFAs）、胆汁酸、三甲胺-N-氧化物（TMAO）等代谢物经 gut-liver axis 调制肝脂代谢、炎症和纤维化。菌群失调促进脂多糖（LPS）易位，触发 hepatic inflammation。然而，微生物生物标志物缺乏、种族和地理变异 currently hinder 精准诊断和干预的临床实施。
2024年3月FDA加速批准 Resmetirom 用于非肝硬化MASH成人治疗，但该药主要适用于中晚期纤维化患者，早期MASLD、失代偿肝硬化及合并复杂代谢共病患者仍缺有效疗法。其他在研合成化合物如 Aldafermin（FGF19类似物）、ZSP1601（pan-磷酸二酯酶抑制剂）、Saroglitazar（PPAR激动剂）、Selonsertib（ASK1抑制剂）和 Cenicriviroc（CCR2/CCR5拮抗剂）疗效有限或不一致。天然化合物如姜黄素（抑制NF-κB信号）、槲皮素（激活AMPK通路）和人参皂苷Rg1通过多靶点机制调制脂代谢、氧化应激和炎症，并有益调节肠道菌群，但 poor oral bioavailability 和 unstable pharmacokinetics 限制临床转化。
整合多组学技术（基因组学、代谢组学、微生物组学）的分层框架将推动MASLD精准医疗发展。 pharmacogenomic 信息（如PNPLA3 I148M指导 therapy）和 microbiome-based 干预策略有望调制疾病进展关键驱动因子。治疗格局向多靶点协同、精准递送技术和数字监控平台演进。未来需关注：设计同时针对脂代谢、炎症级联和纤维化通路的联合方案；验证非侵入性生物标志物；开发药物-营养剂整合治疗平台；开展跨国IV期试验建立长期安全性有效性谱。
MASLD是由代谢功能障碍和遗传易感性共同驱动的多因素疾病， pathogenesis 涉及脂质代谢失衡、胰岛素抵抗、胆汁酸/氨基酸/铁代谢紊乱及关键基因多态性。尽管诊断技术和靶向治疗研发取得进展，早期检测和个体化治疗仍是主要临床挑战。整合基因组、代谢组和微生物组数据的精准医学框架对建立分层干预模型和实现从风险预测到机制治疗的个人化管理至关重要。
生物通 版权所有
