越南庞贝病患儿GAA基因突变谱与临床表型关联性研究：一项揭示CRIM状态及治疗响应的多中心回顾性队列分析

本综述系统分析了26例越南庞贝病（PD）患儿的临床与分子特征，重点揭示了GAA基因突变谱、CRIM（交叉反应免疫物质）状态与临床表现的关联性。研究发现c.1843G>A及c.1933G>C为最常见突变，并首次报道两个新变异（c.2016del、c.1723T>C）。研究强调基因分型与CRIM检测对预后评估及个体化酶替代疗法（ERT）指导的重要性，为东南亚地区新生儿筛查和精准治疗提供关键数据支持。

背景

庞贝病（Pompe disease, PD）是一种罕见的常染色体隐性遗传溶酶体贮积症，由GAA基因致病性变异导致酸性α-葡萄糖苷酶（acid α-glucosidase, GAA）活性缺陷引起。临床表型谱系从经典婴儿型（IOPD）到晚发型（LOPD）不等。明确PD的基因型-表型关联对预后判断及个体化治疗至关重要。

方法

本研究为单中心回顾性与前瞻性观察性研究，纳入26例越南儿科PD患者。系统收集临床、生化及遗传学数据，分析基因型-表型关联、CRIM状态分布及生存结局。GAA酶活性通过干血斑（DBS）荧光测定法评估，GAA基因编码区及外显子-内含子边界采用Sanger测序。

结果

共23例IOPD和3例LOPD患者。IOPD组中CRIM阳性率为87.0%，LOPD组为33.3%。最常见变异为c.1843G>A（18.5%）和c.1933G>C（14.8%），并发现两个未报道新变异：c.2016del（外显子14移码突变）和c.1723T>C（外显子12错义突变）。所有IOPD患者均存在心肌肥厚（HCM）和肌张力低下。尽管52.9%的患者接受酶替代疗法（ERT），婴儿组总死亡率仍达60.8%。变异致病性与CRIM状态及临床结局显著相关。

讨论

研究发现错义突变（如c.1843G>A和c.1933G>C）多与CRIM阳性及部分残余酶活性相关，而截短突变（如c.1411_1414del和c.1822C>T）均导致CRIM阴性状态和不良预后。新变异c.1723T>C在LOPD患者中被检出，提示表型可变性可能受修饰基因或非遗传因素影响。研究还识别出伪缺陷等位基因（c.2065G>A和c.1726G>A）和意义未明变异（VUS），强调基因测序在辅助诊断中的价值。

结论

本研究首次全面描述越南人群PD的遗传特征，证实综合GAA基因分型和CRIM状态检测对预测疾病进程及指导治疗决策具有关键意义。结果支持建立人群特异性变异数据库以推动东南亚地区新生儿筛查和精准治疗发展。

伦理声明

研究遵循赫尔辛基宣言，经Children’s Hospital 1伦理委员会批准（批准号：1608/QD-BVND1，日期：2022年9月16日）。

数据可用性声明

本研究未产生或分析新数据，故不适用数据共享。