基于鼻转录组揭示过敏原致敏与变应性鼻炎机制及阿巴西普治疗免疫失调的整合多组学研究

本研究针对LRBA缺陷和CTLA-4功能不全两种罕见原发性免疫失调疾病，通过整合多组学方法探究阿巴西普治疗的免疫学效应。研究发现该治疗可逆转T/B细胞异常分化、抑制炎症通路，并揭示疾病特异性分子特征，为精准免疫治疗提供新靶点。

在免疫学研究领域，原发性免疫失调疾病始终是临床治疗的难点。其中，脂多糖应答锚蛋白（LRBA）缺陷和细胞毒性T淋巴细胞相关抗原4（CTLA-4）功能不全是两种罕见的遗传性免疫疾病，它们共同的特点是导致CTLA-4蛋白的稳定性受损。CTLA-4作为免疫检查点的关键抑制分子，其功能缺失会引发严重的自身免疫现象和免疫失调。尽管临床上已使用阿巴西普（一种CTLA-4免疫球蛋白融合蛋白）进行治疗并观察到疗效，但该药物具体的免疫调节机制以及在不同疾病中的效应差异仍不明确。为此，由Mehmet Cihangir Catak等来自土耳其马尔马拉大学医学院儿科过敏与免疫科的研究团队开展了一项整合多组学研究，相关成果发表在《Journal of Allergy and Clinical Immunology》。

研究团队采用纵向流式细胞术、靶向及单细胞转录组学、血浆蛋白质组学等多技术手段，对接受阿巴西普治疗的LRBA缺陷和CTLA-4功能不全患者进行了系统分析。

研究结果显示，阿巴西普治疗显著提高了胸腺输出功能，促进初始T细胞和B细胞的扩增，同时减少记忆T细胞亚群、CD4⁺ T细胞因子产生以及自身反应性B细胞。多模态转录组和蛋白质组分析进一步揭示，在CTLA-4功能不全背景下，存在此前未被认识的免疫致病机制，包括CD28和T细胞受体（TCR）信号通路的激活，以及抑制性检查点蛋白如LAG3、TIGIT、ADORA2A、VSIR、HAVCR2的代偿性上调。血浆蛋白质组分析证实炎症介质如CHI3L1、CXCL13和CSF1的表达上升。值得关注的是，阿巴西普治疗后，上述多数异常转录组和蛋白质组指标得到逆转，且淋巴细胞来源的基因特征较髓系细胞表现出更明显的正常化趋势。研究还识别出可区分LRBA缺陷与CTLA-4功能不全的共有及疾病特异性分子特征，表明LRBA缺陷患者免疫失调更为严重。单细胞RNA测序结果验证了阿巴西普对淋巴和髓系细胞中检查点失调及炎症相关基因表达的逆转作用。

综上所述，该研究证实阿巴西普能有效纠正两种疾病中的关键免疫回路。这一整合性系统研究不仅揭示了新的作用机制和治疗靶点，也为未来个体化干预策略提供了理论依据。其多组学方法的系统应用为罕见免疫疾病的机制研究与治疗评估树立了新的标杆。