综述：CAR-T细胞在癌症中的持久性

本综述系统探讨了CAR-T细胞疗法（Chimeric Antigen Receptor T-Cell）在肿瘤治疗中的持久性机制与挑战。文章通过临床观察、多组学（multiomics）分析和工程化策略，揭示了T细胞记忆特征（如FOXO1过表达）与持久性的关联，为设计更高效的特异性细胞疗法提供了理论框架和创新方向。

Highlights

CAR-T细胞在患者体内的低持久性限制了其对血液肿瘤和实体瘤的治疗效果。部分接受CD19靶向CAR-T治疗完全缓解的患者中，CAR-T细胞可存活超过十年。对患者样本的单细胞多组学分析揭示了与持久性相关的T细胞亚群、基因表达谱和表型特征。输注前CAR-T细胞中的T细胞记忆特征（如FOXO1过表达）与持久性和长期疗效相关，促进记忆性T细胞程序的策略可增强CAR-T细胞的持久性和效力。界定CAR-T细胞在时空动态和特定情境下的持久性机制，将有助于设计更有效的CAR-T治疗方法。

Abstract

嵌合抗原受体T细胞（CAR-T）疗法是一种“活药物”，通过基因工程改造T细胞以识别和杀死癌细胞。该疗法在靶向血液肿瘤和实体瘤时面临的主要障碍是细胞在体内的持久性不足，从而限制了治疗效果。本综述总结了当前对CAR-T细胞持久性的研究进展，包括临床观察、患者相关性分析、多组学方法，以及新兴的细胞工程和制造策略。同时，提出了一个关于CAR-T持久性的概念框架，以指导临床数据的解读和更高效CAR-T疗法的设计。

CAR-T细胞疗法作为肿瘤免疫治疗的代表性突破，其核心挑战在于细胞在体内的存活和功能维持。研究表明，持久性与治疗响应持续时间直接相关，尤其在血液肿瘤（如白血病和淋巴瘤）中效果显著，但在实体瘤中仍存在明显局限。近年来，通过单细胞测序、表观遗传分析和蛋白质组学等多组学手段，科学家发现中央记忆T细胞（T_CM）和干细胞样T细胞亚群与长期持久性密切相关。例如，过度表达转录因子FOXO1可增强T细胞的记忆特性，进而提升CAR-T细胞的扩增能力和抗肿瘤效果。

此外，制造工艺中的培养条件、抗原刺激强度和载体设计也显著影响CAR-T细胞的体内表现。临床数据显示，CD19特异性CAR-T在部分患者中可持续存在超过十年，且伴随持续缓解，这一现象为优化细胞产品提供了重要线索。未来研究需聚焦于时空动态下CAR-T与肿瘤微环境的相互作用，以及如何通过工程化手段调控细胞耗竭和分化途径。

总之，CAR-T细胞的持久性是决定其临床效力的关键因素。通过整合多维数据与创新技术，领域正朝着合理设计下一代“智能”CAR-T疗法的方向迈进，以期攻克更广泛的肿瘤类型。