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本综述系统阐述了神经胶质细胞（Neuroglia）在疼痛感知中的核心作用，重点探讨了瞬时受体电位（TRP）通道家族（如TRPV1、TRPA1、TRPM8）在神经炎症、中枢敏化（Central Sensitization）和慢性疼痛形成中的关键机制。文章深入分析了激素（如雌激素、睾酮）、遗传及性别因素如何通过调控TRP通道影响疼痛感知的个体差异，并展望了以TRP为靶点（如新型拮抗剂SZV-1287）的镇痛药物研发前景，为疼痛管理提供了新的理论依据和治疗方向。
神经系统由多种细胞构成。神经胶质细胞作为神经元的结构、免疫、代谢和营养支持细胞，虽不直接参与信息传递，却占据了中枢神经系统细胞总量的80%–90%，对其稳态维持至关重要。神经胶质主要分为两大类：起源于外胚层的大胶质细胞（包括星形胶质细胞、少突胶质细胞和施万细胞）以及起源于中胚层（来自脊髓单核细胞）的小胶质细胞。
小胶质细胞具有单核细胞起源，其主要功能之一是免疫性的（如吞噬和清除细胞碎片）。此外，它在维持神经元稳态、成体神经发生和神经元可塑性中也扮演重要角色，因此与多种神经退行性疾病（如帕金森病、阿尔茨海默病）以及慢性疼痛等病症密切相关。
小胶质细胞通常处于静息状态，但在激活后表现出两种表型。M1表型由损伤因子（感染、创伤、组织损伤）和TH1免疫系统的促炎刺激所激活，产生促炎细胞因子（TNF-α、IL-6、IL-12、IL-18）。这些因子不仅能履行免疫职责，还可激活外周伤害性感受器，并产生传入神经元的兴奋性，从而引发疼痛。在同侧脊髓背角，还会发生一种称为“小胶质细胞增生”（Microgliosis）的现象，其特征是该部位的肥大、增殖和形态改变。与之相反，M2表型具有抗炎作用，对于损伤因子 resolved 后恢复体内平衡至关重要，由IL-4、IL-10或IL-13等细胞因子刺激引发。若因持续组织损伤或慢性全身炎症疾病导致M1和M2表型失衡，M1表型增加将导致伤害性感受器因持续暴露于这些细胞因子而敏化。
大胶质细胞，尤其是星形胶质细胞，也参与疼痛和不同神经炎症条件的发病机制。其激活途径与小胶质细胞相似（需要诱导促炎状态的损伤因子），但两种细胞的激活时间点不同。小胶质细胞增生在小胶质细胞中迅速发生，且在伤害性刺激停止后相对较快消退（最多90天），而星形胶质细胞尽管几乎与小胶质细胞同时激活，但其活动停止所需时间更长，即使伤害性因子已消除（周围神经损伤后可达6个月，脊髓损伤后可达9个月）。因此，它们被视为急性疼痛向慢性疼痛过渡的关键细胞。
瞬时电位受体（TRP）根据其氨基酸特征可分为多个亚型：TRPA（Ankyrin）、TRPC（Canonical）、TRPM（Melastatin）、TRPML（Mucolipin）、TRPN（非哺乳动物中发现）、TRPP（Policistin）和TRPV（Vanilloid）。这些受体定位各异，部分与疼痛感知相关。
TRPC有7个受体（TRPC1–7），可传导对单价和钙离子具有可变通透性的阳离子；尤其是TRPC1、TRPC4和TRPC5在星形胶质细胞中表达，且表达水平随年龄增长而增加；它们对细胞内钙信号传导至关重要，有助于由嘌呤能和谷氨酸能受体刺激触发的钙瞬变。
TRPVs在感觉感知和细胞信号传导中必不可少；拥有6个受体（TRPV1–6），可响应多种刺激，包括化学、热和伤害信号；特别是在皮层和海马的星形胶质细胞中特异性表达；对细胞内钙信号传导很重要，这对于细胞响应（包括渗透冲击后的体积调节）至关重要。
TRPM有8个受体（TRPM1–8），存在于包括中枢神经系统和神经胶质在内的不同器官中。它在终止感知、细胞增殖以及依据外部组织在疼痛感知中发挥作用。
TRPA家族包括TRPA1，与神经病理性疼痛、炎性伤害性疼痛和遗传性疼痛综合征的生理学紧密相关。该受体的激活会产生热感和疼痛，并由星形胶质细胞表达。
TRPP有三个受体TRPP 2、3和5，在肾脏、结肠和心脏中表达，与疼痛感知或胶质细胞无显著作用。TRPML有三个受体TRPML 1、2和3，存在于脑、骨骼肌和骨骼中，与疼痛无明确关联，但可能参与神经退行性疾病。
神经胶质的激活在神经病理性疼痛和慢性疼痛的发生与持续中扮演着核心角色。在此激活机制中，与伤害感受和疼痛传递相关的TRP的相互作用尤为突出。这种联系在性别间存在显著差异，由激素因素和适应性免疫机制介导。这些差异在青春期后开始显现，此时性腺激素在疼痛生理和感知中起主导作用。
瞬时电位受体通过促进动作电位的产生，在疼痛转导中至关重要。诸如TRPV1、TRPA1、TRPC1、TRPC3、TRPV2、TRPV4、TRPM3和TRPM8等通道已被确定为胶质细胞激活的关键调节因子。这些通道响应热、化学和机械刺激，其激活会触发炎症介质（如 interleukin-1β (IL-1β)、 tumor necrosis factor-alpha (TNF-α) 和 prostaglandins）的释放。这些介质反过来又依次激活小胶质细胞和星形胶质细胞，使中枢敏化（Central Sensitization）持续化，这是慢性疼痛所特有的异常性疼痛（Allodynia）和痛觉过敏（Hyperalgesia）的关键过程。该现象与神经胶质通过谷氨酸和各种炎症细胞因子的信号传导密切相关。
TRPV1是一种非选择性阳离子通道，可被多种刺激激活，如香草素化合物（辣椒素和树脂毒素，存在于辣椒和其他植物中）、高于43°C的热量、质子以及脂质化合物（anandamide、花生四烯酸脂氧合酶产物和N-花生四烯酰多巴胺），这使其成为目前该受体家族中与疼痛相关最重要的成员之一。TRP家族的其他成员包括TRPV2–4、TRPM8和TRPA1，它们在伤害性和非伤害性温度范围内被温度激活。这些通道在感觉神经元和不同组织中表达，具有不同的激活温度阈值（TRPV2 > 52°C，TRPV3 ∼ 34–38°C，TRPV4 ∼ 27–35°C，TRPM8 < 25–28°C，TRPA1 < 17°C），赋予它们在热痛觉过敏和其他疼痛模式机制中的重要作用。由于使用不同镇痛药（如NSAIDs和阿片类药物）带来的不良反应，以及TRPV、TRPA和TRPM受体在疼痛通路中的作用，人们对通过激动或拮抗作用作用于受体的分子的研发和研究兴趣日益增长，以拓宽疼痛管理的药理学选择范围。
激素调节通过雌激素、孕激素和睾酮显著影响TRP的激活及其与胶质细胞的相互作用。这些源于胚胎期性腺组织的激素在这些通道的调控中扮演着 distinct 角色：
雌激素通过增强TRPV1和TRPA1活性来增加疼痛敏感性。这种效应在女性生育期月经周期中尤为相关。此外，雌激素代谢物通过激活TRPA1促进胶质细胞敏化，这可以解释女性偏头痛和神经病理性疼痛的较高患病率。
孕激素作为TRPV1和TRPA1的负向调节剂，对神经病理性疼痛和炎性疼痛发挥保护作用。这种机制在妊娠期孕激素水平显著升高时尤为明显。然而，它也可能通过上调神经调节蛋白-1（Neuregulin-1）和改变IL-6、IL-8和IL-10等细胞因子的浓度而加重异常性疼痛。在男性中，孕激素的缺失与对热和刺激物等刺激的敏感性增加有关。
睾酮通过激活TRPM8降低对热和化学疼痛的感知。在男性中，这种激活减弱了对冷痛的敏感性，并与TRPA1显著相关。
这些激素差异，尤其是在育龄妇女中，导致疼痛易感性随月经周期阶段而变化。尽管中枢和周围神经系统中的TRP密度在两性间相似，但动物模型研究显示在脊髓中TRPV1和TRPM8过表达，而在背根神经节中浓度相当。
此外，其他因素也 contribute to TRP-胶质相互作用和疼痛中的性别差异：
免疫因素： 女性呈现更强烈的炎症反应，其特征是通过TRPV1-小胶质细胞-巨噬细胞相互作用，促炎细胞因子（如IL-6和IL-17）释放更多，这加剧了外周和中枢敏化。
遗传因素： 编码TRPV3和TRPA1的基因多态性与女性慢性疼痛的更大易感性有关。
环境因素： 由于睾酮浓度低，TRP的正向调节，尤其是对机械性疼痛和冷痛，主要在女性中观察到。
这些性别差异在偏头痛、化疗诱导的周围神经病变（CIPN）和炎性疼痛等 conditions 中具有临床意义。例如，在偏头痛中，温度敏感的TRPA1、TRPV1和TRPM8通道（在三叉神经和背根神经节的传入神经元中表达）在月经期显示激活增加，而在妊娠期其发生率降低。TRPV4和TRPV2也有牵连，尽管其作用尚未完全阐明。在CIPN中，女性经历更高发生率和更严重症状，归因于雌激素调节的TRPV1与中枢神经系统中IL-23/IL-17α炎症轴的相互作用。在绝经后妇女中，CIPN的临床表现较少见。
理解性激素和其他因素如何调节TRP-胶质相互作用，对于开发考虑两性激素和神经生理学特性差异的慢性疼痛差异化治疗策略至关重要。
辣椒素（Capsaicin）存在于辣椒中，目前透皮用于神经病理性疼痛，它能强烈增加表达TRPV1细胞的信号，对该受体具有显著的激动活性。其强效类似物Resiniferatoxin在动物研究中显示出剂量依赖性的可逆和不可逆脱敏效应，后者由继发性神经病变引起，正在开发用于人类。还有作用于TRPV3受体的分子，如四氢喹啉酰胺TRPV3拮抗剂，对其他TRP热受体具有良好的选择性，在炎性疼痛模型中显示出良好疗效。
研究表明，调节TRPV1和TRPA1受体可以控制多种临床前疼痛模型，双重抑制这些受体已被提出作为一个可行的治疗靶点。众多拮抗这些受体的化合物作为潜在药物存在，其中之一是3-(4,5-二苯基-1,3-恶唑-2-基)丙醛肟（SZV-1287），它已被证明能抑制培养的三叉神经节神经元中TRPA1和TRPV1受体介导的Ca2+内流，并减少外周神经末梢中TRPA1介导的降钙素基因相关肽（CGRP）释放。它还抑制表达克隆TRPA1和TRPV1受体的中国仓鼠卵巢（CHO）细胞中AITC（异硫氰酸烯丙酯）和辣椒素诱导的Ca2+内流，这些发现使SZV-1287成为开发用于神经病理性、关节炎和/或偏头痛疼痛药物的候选者。施用SZV-1287导致神经结扎后神经病理性痛觉过敏显著减少约50%，而在TRPA1或TRPV1缺陷小鼠中未观察到该效果。
另一种已证明具有TRPV1和TRPA1受体拮抗活性的分子是甘草苷（Liquiritin），一种甘草的黄酮成分，该化合物能双重抑制这些受体对辣椒素和AITC刺激的反应，并减少炎症和NF-κB通路激活。
通过药效团融合策略，实现了配体的合成，其中将苯基哌啶基团或N-苯基-N-(哌啶-4-基)丙酰胺基团作为MOR药效团与基于苄基哌嗪基脲的TRPV1融合，该分子名为化合物5a（Compound 5a），在体外显示出对μ阿片受体（MOR）和TRPV1受体的拮抗活性，进而产生剂量依赖的镇痛作用，且没有TRPV1拮抗剂常见的不良反应（镇痛耐受、高热），具有可接受的药代动力学性质和穿透血脑屏障的能力。
此外，甲芬那酸的多巴胺酰胺对TRPV1受体具有激动活性，而安乃近代谢物的花生四烯酰胺具有TRPV1拮抗活性。氟芬那酸多巴酰胺具有TRPV1激动作用，同时还表现出对环氧化酶（COX）的抑制活性，因此可能作用于疼痛和炎症的两个重要机制。这些发现表明，一些合成酰胺除了抗炎活性外，还能够作为激动剂或拮抗剂与TRPV1受体相互作用，这可能显著 contribute to 其镇痛效果。
尽管许多这些干预措施仍处于理论或开发阶段，但如辣椒素等药物的应用已向我们展示了这些受体在神经病理性疼痛中的巨大潜力，其中神经胶质表达的改变起着 fundamental 作用。
神经胶质细胞在疼痛感知中具有 fundamental 作用，其中瞬时电位受体介导了不同的病理生理过程，这些过程可能因我们的激素和遗传 profile 而异。对这些细胞及其受体的理解在新型治疗替代方案的出现中日益重要。
未进行涉及患者或其临床信息的研究。
作者未获得进行本研究的资助。
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