编辑推荐：
本综述系统探讨了骨髓纤维化（MF）伴血细胞减少症的最新管理策略，重点介绍了非JAK抑制剂疗法（如ACVR1抑制剂、TGF-β通路调节剂）的突破性进展。文章深入剖析了分子异质性（JAK2/CALR/MPL突变）、新型靶点（Bcl-2、BET、IL-1β）及临床表型分类（增殖型vs血细胞减少型），为难治性患者提供了循证治疗框架，值得血液科医师重点关注。
骨髓纤维化（Myelofibrosis, MF）是一种起源于造血干细胞和祖细胞（HSPC’s）体细胞突变的骨髓增殖性肿瘤，以非典型巨核细胞增生和骨髓纤维化为特征。约85-90%患者存在JAK2、CALR或MPL驱动突变，通过激活JAK/STAT信号通路导致增殖表型，并常伴随ASXL1、TET2、SRSF2等附加突变。分子异质性造就了MF复杂的临床表型谱系，主要分为增殖型（白细胞升高、轻度贫血）和血细胞减少型（贫血/血小板减少显著），后者与总生存期缩短和急性髓系白血病转化风险增加密切相关。
分子异质性在原发性骨髓纤维化中的体现
除经典驱动突变外，三重阴性MF患者存在更广泛的克隆架构，涉及IDH、TP53和Ras/MAP激酶通路基因。异常炎症细胞因子信号（如CXCL8/CXCR2、IL-1β、NF-ĸB）通过招募间充质干细胞至骨髓腔，促进成纤维细胞分化和胶原沉积，塑造了骨髓微环境的病理基础。
表型分类与临床挑战
血细胞减少型MF患者面临治疗困境：传统JAK抑制剂可能加重贫血和血小板减少。严重血小板减少（<50×109/L）不仅限制治疗选择，还与白血病转化风险相关。临床实践中需动态评估表型演变，包括纤维化前期疾病或由原发性血小板增多症（ET）/真性红细胞增多症（PV）继发的MF。
血细胞减少型MF的靶向治疗革新
JAK抑制剂创新：
帕瑞替尼（Pacritinib）通过抑制JAK2、IRAK1和ACVR1，在血小板<50×109/L的患者中仍能实现脾脏体积缩小（SVR35）。PERSIST系列研究证实其改善贫血和血小板计数的双重优势。
莫洛替尼（Momelotinib）作为JAK1/2和ACVR1抑制剂，在MOMENTUM研究中显著改善贫血患者输血独立率和症状负荷（TSS50达25% vs 丹那唑9%）。
非JAK抑制剂策略：
雄激素（如丹那唑）通过刺激红细胞生成和免疫调节，使30%贫血患者获得血红蛋白持续提升；
TGF-β抑制剂卢索替普（Luspatercept）在输血依赖患者中实现12周输血独立；
免疫调节剂（来那度胺、泊马度胺）对血小板减少应答率可达50%；
新型抗纤维化剂PRM-151通过抑制单核细胞向纤维细胞转化，改善骨髓微环境。
新兴疗法与未来方向
Bcl-2/BET抑制：
Navitoclax（BCL-2抑制剂）联合鲁索替尼在TRANSFORM-1研究中实现63%的SVR35，但血小板减少需密切管理。Pelabresib（BET抑制剂）通过抑制NF-ĸB信号，降低炎症因子和纤维化程度。
细胞因子与特异靶点：
IL-1β单抗Canakinumab针对贫血患者开展临床试验；
PIM1激酶抑制剂Nuvisertib提升血小板计数达32%；
端粒酶抑制剂Imetelstat降低驱动突变等位基因频率；
CALR定向双特异性抗体（JNJ-88549968）通过T细胞激活靶向突变干细胞。
其他机制探索：
铁调素抑制剂DISC0974提升血红蛋白水平；MDM2抑制剂Navtemadlin恢复p53功能；XPO1抑制剂Selinexor联合JAK抑制剂的SENTRY研究正在进行。
结论
血细胞减少型MF的治疗需综合分子特征、表型分类和个体化耐受性。非JAK抑制剂疗法的崛起填补了传统治疗空白，尤其针对贫血和血小板减少患者。未来研究应聚焦于联合策略、纤维化逆转和克隆进化控制，以实现疾病修饰和长期生存改善。
生物通 版权所有
