ACSL4/GPX4通路介导铁死亡与脂质过氧化参与丙戊酸肝毒性的机制研究

本研究针对抗癫痫药物丙戊酸(VPA)诱发肝毒性的机制不明问题，来自国内的研究团队通过体内外实验证实VPA通过ACSL4/GPX4通路诱发铁死亡与脂质过氧化，首次揭示铁死亡是VPA肝毒性的关键机制，为临床防治提供了新靶点。

丙戊酸(Valproic acid, VPA)作为常用抗癫痫药物，其严重肝毒性机制尚未明确。本研究通过C57BL/6J小鼠和HepG2细胞模型发现，VPA不仅诱发肝脏脂肪变性，还显著提升肝脏生化指标与氧化应激水平，并干扰肝脏铁代谢。实验证实VPA处理改变了铁死亡(ferroptosis)相关蛋白表达和脂质过氧化物水平，提示铁死亡参与肝毒性进程。研究重点探讨长链脂酰辅酶A合成酶4(ACSL4)在其中的作用：通过罗格列酮(rosiglitazone, RSG)抑制ACSL4活性，并利用ACSL4 siRNA进行基因敲低，双重验证ACSL4在VPA肝毒性中的核心地位。最终表明铁死亡是VPA诱导肝损伤的新机制，ACSL4/GPX4通路成为潜在治疗靶点，为临床防治提供了新思路。