综述：铁-感染轴再探讨：从机制洞察到治疗前沿

本综述深入探讨了宿主与病原体之间围绕铁元素的复杂博弈，系统阐述了铁稳态关键调节因子（如hepcidin、lipocalin-2和Nramp1）的免疫防御机制及病原体铁获取策略（如高亲和力铁载体），为耐药菌感染时代的新型治疗策略（如铁载体-药物偶联物）提供了突破方向。

摘要

铁是一种对宿主和入侵病原体都至关重要的元素，其化学反应性使其在感染过程中具有重要的营养价值。病原体利用高亲和力铁载体（siderophores）获取铁，而宿主则通过结合蛋白和一系列调节因子（包括肝抗菌肽（hepcidin）、脂质运载蛋白-2（lipocalin-2）和天然抗性相关巨噬细胞蛋白1（Nramp1））来隔离铁。宿主的这些天然免疫反应与炎症机制密切相关，通过限制病原体对铁的获取来控制感染。在抗菌药物耐药性日益严重的时代，这种相互作用为新型药物开发提供了一个有吸引力的靶点，并已导致铁载体偶联抗菌药物（siderophore-conjugated antimicrobials）的临床应用。对宿主-病原体铁相互作用的全面概述，突出了铁-感染轴（Iron-infection Axis）的动态变化，为理解疾病发病机制提供了新范式。深入理解这一轴心有望加速未来诊断和治疗策略的开发。

引言

铁是人类和微生物病原体的必需营养素。铁代谢与传染病之间的密切关系自20世纪中期以来就已得到认识。随着时间的推移，人们清楚地认识到，宿主和入侵病原体之间会展开一场围绕铁的动态拔河比赛。这种铁隔离策略对先天免疫系统至关重要，因为限制铁的可用性可以 drastically 遏制微生物增殖。然而，多年来，这种相互作用的详细机制在很大程度上仍然未知。免疫学和微生物学的最新进展破译了铁-感染轴的关键方面。

本综述概述了宿主-病原体的铁相互作用，从关键分子参与者开始：宿主防御因子，如肝抗菌肽（hepcidin）、脂质运载蛋白-2（lipocalin-2）和天然抗性相关巨噬细胞蛋白1（Nramp1）与细菌铁载体。我们在急性人类感染的临床背景下研究了这些机制。最后，我们探讨了如何利用这些知识来开发新型治疗药物，如铁载体-药物偶联物（siderophore-drug conjugates），以对抗多重耐药病原体。

系统性铁稳态

人体含有约3–4克铁，其中约70%被纳入血红蛋白，确保向组织有效输送氧气。人类铁代谢的一个定义性特征是缺乏受调节的排泄机制，这需要通过一个严格控制的半封闭回路来维持。体内的铁稳态是通过一个严格控制的、半封闭的回路来维持的，其中内部回收是主要过程。

铁在病原体中的作用

铁不仅是宿主的必需元素，也是病原微生物的必需元素。为了建立感染，细菌必须从宿主环境中获取铁，这一过程对其生长、代谢和毒力至关重要。

铁的拔河比赛：宿主-病原体之战

铁对人类和细菌都至关重要，导致在感染期间对这种营养素的竞争。宿主的主要防御策略之一是阻止细菌获取铁，从而抑制病原微生物的生长，这一概念被概括为营养免疫（nutritional immunity）。这种方法涉及几种高亲和力铁结合蛋白：转铁蛋白（transferrin），它将血清铁维持在极低的游离浓度；乳铁蛋白（lactoferrin），存在于粘膜中。

急性感染中的铁调节：动态宿主反应

尽管慢性铁失调（如炎症性贫血）的病理生理学已很明确，但急性感染期间直接的、动态的宿主反应仍然是一个关键的研究领域。我们的许多理解来自于动物模型或使用脂多糖（LPS）在健康人类志愿者中诱导炎症。为了将这些发现转化为临床背景，我们研究了急性感染背景下铁代谢的时间过程动态。

治疗应用

细菌的铁获取机制与宿主的机制显著不同，这使得细菌成为抗菌药物开发的有吸引力的靶点。尽管对铁载体靶向剂的研究已持续数十年，但这一概念直到最近才随着cefiderocol的开发被引入临床实践。Cefiderocol是一种新型头孢菌素，与作为铁载体的儿茶酚部分共轭连接。这种设计实现了“特洛伊木马”策略：通过模仿天然铁载体，该药物被细菌铁摄取系统主动运输穿过细胞膜，从而克服了膜通透性障碍，并对多种耐药革兰氏阴性菌表现出强大的活性。

结论

铁代谢与传染病之间的密切关系自20世纪中期以来就已得到认识。然而，其潜在机制多年来仍然模糊不清。最近对宿主铁调节因子，特别是肝抗菌肽（hepcidin）、脂质运载蛋白-2（lipocalin-2）和Nramp1的理解进展，阐明了宿主与入侵病原体之间对铁的竞争，促使从铁稳态的角度重新评估传染病病理生理学。

对铁-感染轴更深入的理解有望为未来诊断和治疗策略的开发提供信息，特别是在对抗抗菌药物耐药性的斗争中。利用宿主和病原体的铁获取机制为开发新型抗菌药物（如铁载体偶联药物）提供了有希望的途径。