机器学习联合多组学揭示腹主动脉瘤中T淋巴细胞命运失衡的核心机制及诊断标志物FOSB/JUNB的发现

本研究针对腹主动脉瘤（AAA）缺乏早期诊断标志物和靶向治疗策略的临床难题，通过整合单细胞转录组与批量转录组数据，首次系统描绘了人AAA组织中T淋巴细胞的异质性图谱和命运决定机制。研究人员利用机器学习算法鉴定出FOSB和JUNB作为关键生物标志物，并在多队列和临床样本中验证其诊断价值。该研究揭示了AAA免疫微环境中T细胞极化失衡的调控网络，为免疫靶向治疗提供了新思路。

腹主动脉瘤（Abdominal Aortic Aneurysm, AAA）是一种隐匿性发展的主动脉疾病，如同潜伏的"血管炸弹"，在破裂前往往没有明显症状。一旦破裂，死亡率高达80%-90%。当前临床面临两大困境：缺乏能够早期预警的生物标志物，以及没有有效的药物来延缓或阻止AAA的进展。既往研究表明，AAA与免疫炎症反应密切相关，特别是T淋巴细胞在疾病发生发展中扮演着核心角色，但T细胞在人类AAA中的异质性表现和命运调控机制仍不明确。

为解决这一难题，研究团队在《BMC Biology》上发表了突破性研究成果。他们采用多组学整合分析策略，结合单细胞转录组测序（scRNA-seq）和批量转录组数据，首次系统描绘了人AAA组织的细胞图谱和T细胞发育关系。为了深入解析AAA的免疫微环境特征，研究人员运用了多种关键技术：从GEO数据库获取4个人类AAA scRNA-seq数据集进行整合分析；使用Seurat软件包进行细胞聚类和注释；采用CellChat和iTALK算法分析细胞间通讯；通过Monocle2构建T细胞发育轨迹；应用机器学习算法（LASSO和SVM-RFE）进行特征筛选；并在独立数据集和临床样本（包括主动脉壁组织和外周血）中进行验证，同时还建立了AngII+BAPN诱导的小鼠AAA模型进行体内实验验证。

单细胞转录组揭示人AAA细胞景观

研究人员通过对4个AAA样本的7343个细胞进行分析，鉴定出9种主要细胞类型，其中T细胞和单核/巨噬细胞占比最高，而平滑肌细胞（SMC）和内皮细胞（EC）数量较少。细胞通讯分析发现T细胞在交互网络中权重最大，扮演着核心角色。有趣的是，免疫细胞表现出高增殖活性，而SMC和EC的增殖活性则显著降低。

T淋巴细胞转录组显示表型和功能异质性

深入研究T细胞群体，研究人员识别出8种不同的T细胞表型，包括5个CD4+ T细胞簇和3个CD8+ T细胞簇。其中T_1和T_2表现出naive状态特征，T_7为Th1样中央记忆亚群，T_4被鉴定为调节性T细胞（Treg），而T_3和T_5显示出最高的细胞间相互作用强度。特别值得注意的是，T_3和T_5处于高增殖状态，表明它们在AAA发病机制中起着关键作用。

轨迹重建重现T细胞命运决定和表达动力学

通过伪时间分析，研究人员揭示了T细胞在疾病进展过程中的动态变化。分化轨迹显示了一个主要的分叉事件，导致两种不同的细胞浸润命运：Fate_2主要由T_3和T_6组成，而Fate_1则包含T_4。基因表达动力学分析显示，干扰素反应和细胞毒性标志物主要在Fate_2中表达，而抑制性标志物则在Fate_1中表达。

AAA免疫微环境特征

基因集富集分析（GSEA）显示，AAA患者中"抗原加工呈递"、"自身免疫性甲状腺疾病"、"T细胞受体（TCR）信号"和"Th1/Th2细胞分化"等通路显著激活。相反，"心肌收缩"、"脂肪酸延长"和"氧化磷酸化"等通路受到抑制。免疫浸润分析揭示AAA与免疫细胞（特别是活化T细胞）浸润增加密切相关。

TIRS的生物学意义

研究人员最终确定了50个T细胞浸润调控特征基因（TIRS），并构建了核心调控网络。这些基因大多数共表达且在AAA区域上调表达。功能分析表明TIRS与T细胞活化分化、自身免疫和炎症反应密切相关。基于TIRS的主成分分析能够显著区分AAA样本和对照组。

关键生物标志物的检测与评估

通过机器学习算法，研究人员鉴定出FOSB、JUNB、CST7和TBC1D4作为关键生物标志物。在多个人类数据集和小鼠模型中的验证表明，FOSB和JUNB在AAA主动脉壁、血管周围脂肪组织和外周血中均显著上调，显示出优异的诊断性能（AUC值0.887-1.000）。

研究结论表明，这项工作通过整合单细胞和批量数据分析，重现了人AAA细胞景观的标志特征和T细胞的全面发育关系。研究不仅揭示了T细胞的重要作用及其动态浸润过程的分子机制，还通过深度学习算法确定FOSB和JUNB作为AAA的关键生物标志物。这些发现拓展了当前对AAA发病机制的理解，并可能提供可行的免疫靶向治疗策略。

值得注意的是，FOSB和JUNB作为AP-1转录因子家族成员，在T细胞活化过程中起着关键调控作用。研究人员还发现苯磷硫胺（benfotiamine，维生素B1类似物）可能作为潜在治疗剂，能够逆转TIRS相关分子的异常表达模式，阻断T细胞向炎症促进状态的极化。这为AAA的临床干预提供了新的方向。

该研究的重要意义在于首次系统描绘了人类AAA中T细胞的异质性图谱和命运决定机制，发现了具有临床诊断价值的关键生物标志物，并提出了靶向T细胞极化的治疗新策略，为AAA的早期诊断和精准治疗提供了重要的理论基础和实验依据。