个体差异与季节性疫苗接种对疾病风险的协同影响：基于多尺度建模的COVID-19暴发风险预测与防控策略优化

本刊推荐：为量化病原体引入人群后引发大规模暴发的风险，Hart等人开发了一个同时考虑时间依赖性和个体异质性传播的通用暴发风险估计框架。以COVID-19年度加强疫苗接种为案例，研究人员通过整合个体水平抗体动力学模型，揭示了疫苗覆盖率、有效性和传播季节性程度是决定最优疫苗分发时间的关键因素。研究表明，在人口免疫力较低的年度疫苗分发初期存在较高暴发风险，而通过延长分发周期可有效缓解这一风险，这为季节性传染病防控策略提供了重要理论依据。

随着全球传染病的持续威胁，准确评估病原体引入人群后引发大规模暴发的风险成为公共卫生决策的关键。尽管已有研究分别考虑了传播的个体异质性（如超级传播者）和时间变化（如季节性或疫苗接种带来的免疫力变化），但尚未有框架能同时整合这两个重要因素。特别是在COVID-19持续流行、病毒不断变异且免疫力逐渐减弱的背景下，如何科学设计年度加强疫苗接种策略以最大限度降低暴发风险，成为亟待解决的问题。

在这项发表于《Nature Communications》的研究中，William S. Hart等研究人员开发了一个创新的暴发风险估计框架，首次将时间依赖性和个体异质性传播同时纳入数学模型。通过多尺度研究方法，结合个体水平的抗体动力学模型，团队深入分析了COVID-19在季节性传播和年度加强疫苗接种背景下的暴发风险，为优化疫苗分发策略提供了科学依据。

研究采用了几个关键技术方法：一是建立广义更新方程模型，量化个体传染性的异质性（通过分散参数k描述）；二是构建个体抗体动力学模型，基于mRNA疫苗接种后IgG(S)抗体滴度的时间变化规律；三是开发多尺度建模方法，将个体水平的免疫反应与人群水平的传播动态相结合；四是使用来自1618名个体的真实世界参数估计数据；五是采用数值求解和随机模拟相结合的方法计算时间依赖性暴发风险。

暴发风险与时间依赖性和异质性传播

研究人员首先开发了一个通用框架来计算时间依赖性暴发风险（即特定日期单个新感染个体引入人群后导致大规模暴发的概率）。该框架同时考虑了传播的时间变化和感染者之间的传染性异质性。

模型使用三个关键输入：瞬时再生数R_t（表征时间依赖性传播）、分散参数k（表征个体传染性异质性程度）和世代间隔分布。通过解析推导和数值求解方程，研究人员发现个体异质性程度越大（k值越小），任何日期的暴发风险通常越低，这与随机选择的初始个体更可能不产生任何传播有关。

t随日历时间t周期性变化。B传染性异质性，通过平均值为1、分散参数（形状参数）为k的相对个体传染性因子的伽马分布表征。C世代间隔分布。D通过随机模拟或解析方法计算暴发风险的示意图。E使用解析方法（线）和基于模拟的方法（点）计算的暴发风险p值'>

COVID-19年度加强疫苗接种下的暴发风险

为展示该框架在复杂场景中的应用，研究人员分析了COVID-19在季节性传播和年度加强疫苗接种下的局部暴发风险。通过多尺度方法，团队整合了疫苗接种后个体水平的抗体动力学模型，推断出相对于未接种加强疫苗的个体，接种后的相对感染易感性随时间的变化。

t随日历时间t的变化。下图：无加强疫苗接种时的瞬时基本再生数R_0,t。D使用解析方法计算的单个新感染个体在t日引入后的暴发风险p'>

在基线分析中，假设60%的人口每年秋冬接种疫苗，研究人员发现加强疫苗接种可降低但未能完全消除暴发风险。例如，每年1月1日（假设传播力最强的日期）的暴发风险通过加强疫苗接种从0.45降至0.27（降低39%）。然而，加强疫苗接种下的峰值暴发风险（0.37）出现在10月2日（年度疫苗接种开始后一天），仅比无加强疫苗接种情况下同日的暴发风险（0.40）低7%，因为当日人口免疫力有限（大多数纳入加强疫苗接种活动的个体尚未接种当年剂次）。

加强疫苗接种活动时间的优化

研究人员随后使用多尺度方法为年度疫苗分发时间提供指导。通过计算不同开始日期和分发持续时间下的年度最大暴发风险，发现当年最大暴发风险在8月10日至12月18日的分发窗口下最小化至0.31（无加强疫苗接种时为0.45，默认分发时间下为0.37）。

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较早的开始日期确保了免疫力最低时的暴发风险低于默认分发时间，代价是冬季传播高峰附近的暴发风险略高（由于在加强疫苗接种活动中较早接种疫苗的人群免疫力减弱）。

决定最优疫苗部署时间的因素

研究人员分析了多种可能因SARS-CoV-2变异体和人群特征等因素而变化的传播特征对加强疫苗接种下暴发风险估计和最优疫苗分发时间的影响。

研究发现，个体间传染性异质性程度和（平均）传播水平均显著影响定量暴发风险估计，但对于所有考虑的参数值，最优疫苗分发时间相同（8月10日至12月18日）。换句话说，在通过固定剂次年度疫苗接种活动最小化峰值暴发风险的政策目标下，何时部署疫苗剂次的实际决策不受变异体传播力或个体异质性程度的影响。

另一方面，每年接种加强疫苗的人口比例θ是决定最优分发策略的重要因素。在基线分发时间方案下，由于免疫力减弱，即使在很大比例个体接种疫苗的情况下，年度疫苗分发周期开始时的暴发风险仅略有降低。当更多个体接种疫苗时，最优疫苗分发窗口更长，因为避免中等传播时期的低免疫力变得相对于增加传播高峰时（已经较高的）免疫力水平更为重要。

类似地，当传播季节性程度较小或疫苗对感染的保护作用更大时，最优分发窗口也更长。在这些条件下，最大化传播高峰附近人口免疫力的重要性相对增加。

研究结论与意义

该研究开发了一个通用的暴发风险估计框架，同时考虑了时间依赖性传播和感染者之间的异质性这两个关键细节。通过应用于COVID-19年度疫苗接种活动设计，研究发现疫苗覆盖率、有效性和传播季节性程度是决定最优疫苗分发时间以最小化年度峰值暴发风险的关键因素。

即使在疫苗覆盖率较高和分发时间优化的情景下，仍可能存在非零暴发风险，这表明在高度脆弱人群（如护理院）中，可能需要更频繁的疫苗接种来完全防止高传染性变异体的暴发。在无法预防暴发的人群中，加强疫苗接种活动的主要目标可能是在病原体传播时保护个体免于严重结局。

研究人员指出，尽管针对COVID-19进行了案例研究，但预计暴发风险估计框架和关于季节性疫苗接种的见解具有更广泛的适用性。然而，分析框架可能不适用于一年中某些时间不可能或不太可能传播的情景（例如温带气候下的蚊媒疾病通常就是这种情况）。

该研究通过多尺度建模方法，为公共卫生政策制定提供了量化工具，有助于在季节性变化和个体异质性的复杂环境下评估传染病暴发风险，并为优化疫苗接种策略提供了科学依据。这些见解预计适用于常规疫苗接种活动（对抗其他疾病，如季节性流感）以及COVID-19，通用建模框架可适应各种不同情景下的暴发风险量化。