1. 引言
白色脂肪组织（WAT）早已超越被动能量储存库的传统认知，被重新定义为活跃的代谢与内分泌器官。尽管脂肪细胞占据组织体积的90–95%，但仅代表约20%的细胞总数。其余细胞构成基质血管片段（SVF），其中免疫细胞丰富度在肥胖状态下可达SVF细胞的60%。这些免疫细胞包括巨噬细胞、单核细胞、B细胞、T细胞、中性粒细胞等多种亚型，它们占据特化的解剖微环境以维持生存并塑造功能编程。
脂肪细胞通过主动分泌被称为脂肪因子（adipokines）的细胞因子和激素，整合环境信号并协调局部免疫反应。同时，它们释放的细胞外囊泡（EVs）作为强效信使，在组织和器官间传递信息，塑造远超脂肪沉积范围的炎症景观。有趣的是，最新研究表明脂肪细胞具备抗原呈递能力，可直接调控T细胞反应。
在肥胖背景下，这种密切的细胞间对话呈现病理学意义。脂肪细胞转化为炎症的主动驱动者，促进免疫细胞的招募与活化，推动组织进入慢性低度炎症状态。这种"代谢性炎症"（meta-inflammation）是脂肪细胞功能障碍和局部胰岛素抵抗的基础，可传播至全身，加速2型糖尿病（T2DM）的发展。尽管炎症与胰岛素抵抗程度呈强相关性，但启动这一炎症级联反应的首要触发因素仍不明确。脂肪酸稳态改变、细胞外基质（ECM）重塑、机械应力、缺氧、氧化与内质网应激、线粒体功能障碍等均被涉及，但其因果层级关系尚未解决。
值得注意的是，近期在小鼠和人类中的发现表明，炎症可能发生于胰岛素抵抗之后，且即使体重显著减轻、血糖控制改善，WAT内的炎症仍可能持续存在。这表明代谢组织中的炎症或许不仅作为胰岛素抵抗的触发因素，也可能参与适应性角色，如保存WAT可塑性、支持ECM重塑、促进血管生成和脂肪生成。事实上，急性炎症信号对于正常的脂肪组织功能至关重要。相反，脂肪组织若无法正确感知和响应炎症信号，则会限制组织扩张并易导致代谢功能障碍。因此，WAT炎症可能是一把双刃剑：慢性和过度时是适应不良的，但在可控重塑过程中可能有益。
2. 肥胖过程中脂肪细胞的异质性与细胞身份转变
肥胖中发炎的WAT表现出异常的脂质储存、受损的胰岛素响应性和进行性组织纤维化。研究表明，在高脂饮食（HFD）喂养后，脂肪细胞比例从瘦状态的约30%降至仅约10%，取而代之的是纤维化炎症祖细胞群和促炎免疫细胞的浸润。
成熟脂肪细胞在肥胖中经历深刻的转录重编程，转向纤维化炎症身份。比较转录组学分析显示，肥胖成熟脂肪细胞中促炎细胞因子、溶酶体程序、应激反应基因和ECM成分显著上调，共同驱动慢性炎症。这种适应不良的重塑涉及细胞身份的转变，限制了脂肪生成更新并约束了健康的WAT扩张。
脂肪细胞大小的增加与胰岛素响应性降低内在相关。大脂肪细胞表现出胰岛素刺激的葡萄糖摄取（通过GLUT4）减少和脂肪分解（lipolysis）抑制减弱。由此导致的脂肪酸溢出促进肝脏、骨骼肌等异位脂质沉积，驱动脂毒性和全身胰岛素抵抗。
人类皮下WAT的空间转录组学深刻改变了我们对脂肪细胞异质性的理解。仅有限部分的脂肪细胞保持胰岛素响应性，且该亚群的丰度与全身胰岛素敏感性紧密相关。促炎脂肪细胞聚集成自我强化的邻域，可能作为慢性炎症的局部枢纽。这些发现支持了肥胖WAT是由空间组织的内分泌和炎症脂肪细胞微环境组成的拼凑物，而非均一的脂质储存库。
此重编程的分子核心在于PPARγ活性的降低。PPARγ是核激素受体，也是脂肪细胞生物学的核心转录调节因子，控制脂肪细胞分化和成熟脂肪细胞的长期存活与代谢活性。在营养应激下，其WAT活性显著降低。全基因组结合分析显示，HFD喂养小鼠脂肪细胞中PPARγ占据全局减少，丢失的位点聚集在脂肪因子分泌、胰岛素信号和脂质处理的关键基因上。PPARγ还通过干扰NF-κB、AP-1和STAT通路直接抑制促炎信号。因此，纤维化炎症转录转换和PPARγ驱动网络的崩溃是连接脂肪细胞功能障碍与肥胖系统发病机制的关键枢纽。
3. 什么驱动肥胖中脂肪细胞的炎症程序？
当热量摄入持续超过能量消耗时，脑-脂肪细胞反馈轴在代谢超负荷下崩溃。慢性高胰岛素血症、高瘦素血症和儿茶酚胺能信号改变驱动持续性脂肪细胞扩张，将细胞推向其结构和代谢极限。超过此阈值，合成代谢力变得有害，脂肪细胞从储存转向应激，从生长转向炎症。
多种应激源在此拐点汇聚：机械应变、氧化和ER应激，但缺氧是最早且最有效的触发因素。随着脂肪细胞扩大，氧气扩散滞后于细胞需求，在扩张的WAT内产生缺氧微区。转录因子HIF-1α稳定并激活缺氧基因程序，驱动血管生成、巨噬细胞招募、氧化应激和纤维化。脂肪细胞特异性HIF-1α敲除小鼠免受肥胖诱导的炎症和全身胰岛素抵抗。重要的是，缺氧并非肥胖的下游结果；在过度营养几天内，脂肪细胞呼吸解偶联，耗氧量激增，局部缺氧发展，与早期WAT炎症同时发生。饱和脂肪酸激活腺嘌呤核苷酸转位酶2（ANT2，由SLC25A5基因编码），促进质子泄漏和低效氧化磷酸化。矛盾的是：消耗更多氧气，产生更少ATP，产生足以点燃炎症的强效应激信号。ANT2缺失可减少耗氧量同时保护线粒体完整性，使WAT免受缺氧驱动的炎症和纤维化。这些发现共同将缺氧确定为将脂肪细胞从被动能量储存库转化为炎症主动引发者的分子火花。
这种线粒体驱动的缺氧状态伴随着成熟脂肪细胞中深刻的代谢重编程。谷氨酰胺最近成为连接肥胖与脂肪细胞炎症的关键免疫代谢节点。在脂肪细胞中，谷氨酰胺耗竭增加UDP-GlcNAc并增强染色质结合蛋白的O-连接N-乙酰葡糖胺化（O-GlcNAcylation），从而强化促炎基因转录。在肥胖中，谷氨酰胺可用性下降而谷氨酰胺酶（GLS）活性上升，加速谷氨酰胺分解为谷氨酸，这一代谢转变放大炎症信号。关键的是，HIF-1α直接上调GLS，建立了缺氧诱导的线粒体应激与谷氨酰胺驱动的炎症重编程之间的机制桥梁。升高的GLS活性增强谷氨酸合成及其通过胱氨酸/谷氨酸逆向转运体xCT（Slc7a11）的输出。这谷氨酸丰富的微环境继而激活缺氧诱导的CXCL12，招募自然杀伤（NK）细胞。NK细胞通过细胞外谷氨酸触发mGluR5激活产生干扰素γ（IFN-γ）。IFN-γ然后强化脂肪细胞中xCT和CXCL12表达，形成自我延续的脂肪细胞-NK细胞反馈环，维持巨噬细胞激活和代谢功能障碍。
缺氧脂肪细胞也经历糖酵解转换，增加乳酸生产以维持ATP生成。值得注意的是，脂肪细胞即使在常氧条件下也释放大量乳酸。这种"Warburg样"代谢适应在胰岛素抵抗脂肪细胞中持续存在，表明乳酸生产是脂肪细胞代谢的核心特征而非葡萄糖溢流的副产品。功能上，乳酸作为信号代谢物。脂肪细胞衍生的乳酸通过直接与脯氨酰羟化酶结构域蛋白2（PHD2）竞争结合α-酮戊二酸来稳定巨噬细胞中的HIF-1α，从而促进IL-1β表达。因此，Ldha缺失（阻断丙酮酸向乳酸转化）赋予对肥胖诱导的胰岛素抵抗和炎症的保护作用，同时减少WAT中的巨噬细胞和IL-1β生产。因此，乳酸作为炎症的旁分泌放大器，连接脂肪细胞代谢与免疫细胞激活。
其他研究揭示了此炎症级联中的其他生物能量节点。磷酸肌酸代谢，传统上被视为细胞能量缓冲剂，成为脂肪细胞功能的关键决定因素。肌酸激酶B（CKB）催化肌酸与磷酸肌酸的可逆转换，从而维持ATP/ADP比率。在肥胖中，磷酸肌酸转换被扰乱，CKB缺陷升高ATP/ADP比率并引发脂肪炎症，将CKB确定为代谢稳态的守门员。机制上，ER应激通过XBP1s–DNMT3A轴抑制CKB转录，促进启动子甲基化和降低CKB基因表达。此通路的扰动上调促炎细胞因子如CCL2（MCP1），从而在白脂肪细胞中整合ER应激、肌酸代谢和炎症信号。
在代谢重编程下游，缺氧脂肪细胞主动重塑其微环境。肥厚脂肪细胞中HIF-1α激活驱动ECM成分的过度生产，特别是胶原蛋白I、IV和VI，促进纤维化和组织硬化。最初作为加强组织完整性的适应性尝试迅速退化为病理学：ECM积累被认为限制脂肪细胞扩张，延续机械压缩、局部缺氧和慢性炎症的恶性循环。功能研究强化此因果关系。小鼠中胶原蛋白VI缺失显著减少脂肪炎症并增强胰岛素敏感性，尽管持续肥大；而其过度沉积促进巨噬细胞浸润和冠样结构（CLS）形成。类似地，在人类中，胶原蛋白VI上调与炎症、胰岛素抵抗和代谢失调紧密相关。随着纤维化使脂肪基质变硬，机械约束本身成为炎症信号。肥厚脂肪细胞的压缩扭曲机械转导，破坏胰岛素信号，刺激脂肪因子分泌，并扰乱脂质处理。值得注意的是，离体压缩单独即可重现炎症表型，证明机械负荷足以将脂肪细胞转化为促炎效应器。
这些见解共同将脂肪细胞重新定义为自身炎症微环境的主动构建者。通过将缺氧信号与ECM重塑和机械转导耦合，脂肪细胞从被动能量储存库转变为动态炎症枢纽，协调驱动系统疾病的代谢、线粒体和机械应激响应。
4. 脂肪因子：白色脂肪组织内免疫状态的直接调节剂
自20世纪80年代由Spiegelman实验室首次鉴定以来，脂肪细胞分泌素（Adipsin）作为第一个被表征的脂肪因子出现。随后的研究揭示脂肪细胞分泌素与补体因子D（CFD）相同，是补体系统替代途径的关键组分。虽然大多数补体成分由肝细胞、巨噬细胞或内皮细胞合成，但脂肪细胞分泌素几乎完全由WAT在PPARγ激活控制下产生。在实验模型中，脂肪细胞分泌素缺陷小鼠（Adipsin−/−）在高脂饮食下增重少于野生型对应物，表现出WAT炎症减少、巨噬细胞CLS减少和肥大细胞数量减少。然而，尽管肥胖程度较低，这些小鼠在16周高脂喂养后出现葡萄糖耐量受损，但胰岛素敏感性无变化。这种葡萄糖不耐受的原因与胰腺β细胞功能缺陷和胰岛素分泌减少有关。惊人地，在db/db小鼠中使用重组腺病毒载体恢复脂肪细胞分泌素水平改善了空腹血糖水平和葡萄糖耐量，此效应可能由蛋白质C3a介导。这项研究强调了脂肪细胞分泌素在炎症和葡萄糖稳态中的复杂作用。
1993年，TNFα被确定为WAT产生的关键促炎细胞因子，尤其在肥胖背景下。早期研究提示脂肪细胞贡献其生产，但现在清楚脂肪细胞并非TNFα的主要来源。相反，主要生产者是SVF内的巨噬细胞和其他免疫细胞，它们在肥胖WAT中显著扩张。这些免疫细胞衍生的TNFα信号作用于邻近脂肪细胞，放大炎症，损害胰岛素信号，并强化代谢功能障碍。TNFα通过抑制胰岛素受体、IRS-1和GLUT4等关键成分，在损害胰岛素信号中起关键作用，从而减少脂肪细胞和其他胰岛素敏感组织中的胰岛素刺激葡萄糖摄取。此外，在WAT中，TNFα促进涉及内质网和氧化应激反应的基因表达，贡献于线粒体功能障碍和慢性炎症。值得注意的是，通过TNF受体1（TNFR1）的TNFα信号可触发促凋亡通路，导致caspase-8和caspase-3激活、脂肪细胞死亡和脂肪组织炎症的进一步恶化。动物模型研究显示TNFα中和后胰岛素敏感性改善，强调了其在肥胖相关代谢功能障碍中的关键作用。人类肥胖中WAT的TNFα上调类似，提示较高TNFα水平、增加肥胖和胰岛素抵抗之间的直接联系。然而，在胰岛素抵抗人类中使用TNFα阻断抗体的临床试验令人失望，因为单次注射未能引发代谢和胰岛素抵抗临床标志物的改善。
理解WAT在调节免疫代谢中作用的最重要进展之一是对肥胖遗传形式及相关综合征的识别。1994年，Friedman及其合作者发现了ob基因，该基因编码瘦素（leptin），一种细胞因子样激素。瘦素"专一"由脂肪细胞分泌。ob基因突变导致瘦素生产缺乏，引起过度进食、体重增加以及生育力和体温调节 disruption。外源性瘦素给药可纠正ob/ob小鼠的这些症状。类似地，在ob/ob小鼠中，瘦素治疗也减少食物摄入并在具有瘦素基因突变的人类中引起显著体重减轻。然而，常见肥胖个体通常显示血浆瘦素水平升高 compared to 瘦对照，反映瘦素抵抗状态。Scherer及其同事的最新研究显示，升高的瘦素水平可贡献于代谢紊乱。相反，肥胖中循环瘦素的部分减少可恢复下丘脑的瘦素敏感性，导致体重增加减少和胰岛素敏感性增强。超越其代谢功能，瘦素发挥广泛的免疫调节作用。瘦素缺陷增加对LPS或TNFα严重反应的易感性，尽管此效应可被瘦素治疗部分缓解。在瘦素缺陷小鼠中，巨噬细胞表现出受损的吞噬作用和改变的细胞因子生产。瘦素处理CD4+ T细胞增强来自T辅助细胞1（Th1）的促炎细胞因子生产，如IFN-γ和IL-2，并抑制T辅助细胞2（Th2）细胞因子IL-4的生产。此外，来自T细胞特异性瘦素受体敲除小鼠的活化CD4+ T细胞生产显著少于野生型对应物的IFN-γ。这些发现共同表明瘦素驱动CD4+ T细胞中促炎细胞因子生产。此外，瘦素促进促炎CD4+ Th1细胞的分化。这些数据强化了瘦素的代谢和免疫双重作用。
与瘦素相反，脂联素（adiponectin）是在肥胖中显著减少并展示抗炎作用和胰岛素增敏作用的基本脂肪因子。几乎完全由成熟脂肪细胞产生，脂联素在调节炎症和代谢中起核心作用。在过表达脂联素的ob/ob小鼠中，皮下WAT扩张能力增强，伴随炎症减弱和肝脏与骨骼肌中异位脂质积累减少。这些代谢改善导致胰岛素敏感性提高，尽管WAT质量增加。在先天免疫系统内，脂联素主要通过促进抗炎M2样极化和减少促炎M1样巨噬细胞丰度来影响巨噬细胞。此外，脂联素减少中性粒细胞吞噬能力，促进中性粒细胞存活，并限制CD4+ T细胞中IFNγ和IL-17的生产。这些效应突出了脂联素在平衡炎症和改善代谢结果中的作用。
脂肪细胞通过生产一系列促炎细胞因子和趋化因子如IL-6、IL8、CXCL2和CCL2/单核细胞趋化蛋白1（MCP1）招募免疫细胞进入WAT，这些因子在肥胖中基因表达和蛋白质分泌显著增加。在人类和小鼠中，脂肪细胞衍生的MCP1显著增加，代表肥胖期间巨噬细胞浸润到AT的关键介质。MCP1似乎特别重要，因为它被提议通过从血流招募炎症细胞到WAT来启动脂肪炎症。小鼠研究表明MCP1生产和信号传导是WAT炎症发生和进展的决定因素。尽管WAT中许多不同细胞类型可能生产MCP1，但脂肪细胞特别令人感兴趣，因为脂肪细胞衍生的MCP1可独立于巨噬细胞或白细胞维持人类WAT中的局部炎症。
5. 脂肪细胞衍生的细胞外囊泡在白色脂肪组织炎症中的作用
脂肪细胞也分泌细胞外囊泡（EVs），作为与其他细胞和组织间细胞通信的新颖且高度动态的模式。这些EVs包含多种生物活性物质，包括脂肪因子、脂质、microRNAs（miRNAs）甚至线粒体。这些成分在影响局部和全身炎症与代谢中起关键作用。WAT衍生的EVs中最丰富的脂肪因子之一是脂联素，当通过EVs递送时保留其胰岛素增敏和抗炎特性。
EVs分为两个主要亚型：外泌体（exosomes），大小40–150 nm，通过内体运输和胞吐作用形成；微囊泡（microvesicles），大小100–1000 nm，通过直接从细胞膜出芽产生。EV释放
