摘要
背景/目的：7号染色体获得和10号染色体丢失并存（+7/−10）是最常见的细胞遗传学改变，也是异柠檬酸脱氢酶野生型（IDHwt）胶质母细胞瘤的定义性诊断标准。尽管其与不良预后相关，但其临床和治疗意义仍不明确。本文旨在系统回顾其临床意义，重点关注在成年患者中的流行率、预后价值以及与治疗耐药性的潜在关联。方法：检索了从建库至2025年4月的PubMed、Embase、CENTRAL、Scopus、EBSCOhost和Web of Science数据库，使用受控词汇和自由词。纳入的研究包括经分子证实的成人胶质母细胞瘤合并+7/−10改变，并报告了生存或治疗反应。对研究质量进行定性评估，并对结果进行描述性综合。结果：在3249条记录中，纳入了5项观察性研究（523名患者）。该标志存在于60%至70%的胶质母细胞瘤病例中，并常与表皮生长因子受体（EGFR）扩增和端粒酶逆转录酶（TERT）启动子突变共存。与缺乏该改变的肿瘤（19-170周）相比，该改变一致地与较短的生存期（平均8-70周）相关。一项研究中，该标志在放疗抵抗肿瘤中更常见（9/20 vs. 1/10）。分子证据表明该改变在肿瘤发生早期出现。结论：+7/−10细胞遗传学改变在胶质母细胞瘤中常见，且常与侵袭性临床行为相关。虽然探索性数据提示其可能与放疗反应存在关联，但现有证据不足以确立其预测或治疗作用。其主要临床价值在于诊断、分子分型和风险分层。将对该改变的细胞遗传学检测纳入常规胶质母细胞瘤检查可能改善风险分层并指导个体化管理。
1. 引言
胶质母细胞瘤（GBM）是一种高度侵袭性的脑肿瘤，其分类和疾病进展由遗传和分子成分决定。一种常见的基因组改变是7号染色体获得和10号染色体丢失（+7/−10）的共存现象，该改变已被纳入世界卫生组织（WHO）中枢神经系统（CNS）肿瘤分类第5版，用于定义异柠檬酸脱氢酶野生型（IDHwt）GBM。这些变异反映了高度的基因组不稳定性。它的存在使得先前分类为高级别胶质瘤（IDHwt星形细胞瘤，2级和3级）的肿瘤获得GBM status。
尽管这种遗传标志赋予了IDHwt星形细胞瘤（2级和3级）GBM的诊断，并与侵袭性临床病程相关，但其在GBM患者中的临床意义仍不明确。治疗反应、肿瘤侵袭性和总生存期（OS）的异质性尚未得到充分研究。尽管+7/−10与GBM的关联已明确，但尚无研究系统比较具有此细胞遗传学特征的GBM患者与缺乏此特征的患者在临床相关结局方面的差异。本范围综述旨在通过专门关注GBM来解决这一空白，从而在此特定肿瘤实体中提供对这些染色体改变预后相关性的更细致理解。
2. 材料与方法
本范围综述依据PRISMA-ScR（范围综述的系统评价和荟萃分析扩展的首选报告项目）清单进行。综述方案已在开放科学框架数据库（DOI: 10.17605/OSF.IO/ZBUAY）中注册。
2.1. 资格标准
涉及经分子和遗传分析鉴定为+7/−10的成人GBM研究，报告至少一项临床结局，如OS和/或治疗反应。寻求的研究类型包括临床试验、队列研究、描述性研究、病例系列和/或病例报告。对出版日期或语言无限制，前提是可获得翻译。
排除标准为：儿科患者；中线GBM、脑干GBM、具有少突胶质细胞成分的GBM或其他变异；涉及单独的7号染色体获得或10号染色体丢失（+7或-10），或仅涉及单个染色体臂异常的研究。非同行评审出版物、期刊增刊、社论、信件、技术说明、会议摘要或非人类参与者研究不予考虑。
2.2. 信息源与检索策略
在多个数据库和搜索引擎（PubMed、Embase、CENTRAL、Scopus、EBSCOhost和Web of Science）中进行了系统的文献检索，截止至2025年4月20日。使用MeSH和DeCS描述符以及自由词等关键词，检索“7号染色体整体获得”、“10号染色体整体丢失”、“7号染色体获得/10号染色体丢失”和“胶质母细胞瘤”。
2.3. 证据来源的选择
使用Zotero和Rayyan管理参考文献并去除重复，使用Rayyan进行文章筛选。四位作者两两配对筛选标题和摘要，每对评审一半参考文献。随后由四位作者独立进行全文评审。分歧由配对作者之间解决。还审查了纳入研究的参考文献列表以识别其他符合条件的研究。
2.4. 数据图表过程与数据项
四位作者，两两配对，独立从纳入的研究中提取数据，平均分配参考文献。提取的信息汇编在电子表格中。包括：研究详情（第一作者、标题、年份、期刊、国家和资助）、人群特征（样本量、平均年龄和性别）、肿瘤特征（诊断、位置、影像学发现、分子和遗传特征、EGFR扩增状态、关于7号/10号染色体异常的细节以及分析的分子方法）、管理（手术、化疗和/或放疗）和结局。分歧通过作者间的协作讨论解决。
2.5. 结果综合
对纳入研究提取的数据进行定性分析，重点关注文献中的关键主题。结果以描述性方式呈现，并利用表格系统组织和总结主要发现。
3. 结果
3.1. 入选研究
通过系统检索共识别出3249篇文章。去除重复后，对1574项研究的标题和摘要进行了筛选。检索了54篇文章进行全文审查。本综述纳入了5项研究。
3.2. 研究特征
所有五项纳入的观察性研究分别来自美国、土耳其、德国和西班牙。四项研究了+7/−10改变在GBM患者中的相关性及其对OS的影响，另一项研究了根据该共存现象的存在对放疗的不同反应。纳入研究的总结见表1和表2。
3.3. 研究结果与结果综合
3.3.1. 7号染色体获得和10号染色体丢失与总生存期（OS）
López-Ginés等人的研究使用荧光原位杂交（FISH）评估了25例新诊断GBM病例的染色体状态和EGFR扩增。58%的患者（14/25）有7号染色体的三体性或多体性以及10号染色体的单体性。其中28%（7/25）表现出这种染色体改变并伴有EGFR扩增。总体而言，52%的患者单独存在EGFR基因扩增，而+7/−10是最常见的改变。生存分析显示，具有+7/−10（无论EGFR状态如何）的患者比没有这些改变的患者生存时间更短（平均生存期：36 ± 3.7周 vs. 48 ± 4.7周）。这些发现提示+7/−10改变可能与较差的预后相关；然而，有限的样本量和缺乏统计学显著性阻碍了明确结论。它可能代表了肿瘤发生中的早期事件，发生在EGFR基因扩增之前，而EGFR扩增可能是一个较晚的独立事件。
Arslantas等人对原发性GBM进行了基因组谱分析及具有潜在预后意义的染色体异常研究。在OS较短的患者中最常见的改变是10号染色体的完全丢失，然而，同时显示+7/−10改变的肿瘤，特别是在7p11–p13区域，始终与不良结局相关，因此限制了该标志作为独立预后标志物的特异性。5例病例表现出+7/−10改变，平均生存期仅为5.0 ± 3.1个月，而所有患者的平均生存期为10.0 ± 5.6个月。这表明+7/−10改变谱可能作为GBM患者不良预后的标志物。
Stichel等人评估了+7/−10改变在不同胶质瘤亚型中的预后影响。对939例IDHwt胶质瘤的生存分析显示，具有+7/−10、+7/−10q或+7q/−10改变的患者OS显著较差。尽管该研究未直接比较有和无+7/−10标志的GBM患者，但对167例基于甲基化谱分类为GBM的患者进行的亚组分析显示，52例未携带+7/−10改变的患者，其生存曲线与115例携带该改变的GBM患者几乎相同。这一发现强调，虽然+7/−10标志可能与不良预后相关，但它并非观察GBM不良生存率所严格必需的。
最后，Nair等人在癌症基因组图谱（TCGA）队列的GBM患者生存分析中，按7号和10号染色体拷贝数状态分层，揭示了总体预后存在显著差异，取决于非整倍体的存在。具有+7/−10肿瘤的患者表现出最差的OS，大多数在70周内死亡。相比之下，没有任何一种改变的患者表现出相对较长的生存期，在某些情况下超过170周。具有孤立改变的患者观察到中等结局。然而，只有四名患者缺乏染色体改变，极大地限制了比较的稳健性并阻碍了明确结论。
3.3.2. 7号染色体获得和10号染色体丢失与放疗反应
Huhn等人的研究利用比较基因组杂交探讨了GBM中染色体异常与放疗反应的关系。共分析了30个冷冻肿瘤样本，根据治疗后对比增强变化分为放疗抵抗组（n = 20）和放疗敏感组（n = 10）。+7/−10标志在20个抵抗肿瘤中的9个中被识别，而在10个放射敏感组中仅有1个。尽管+7/−10改变在放疗抵抗肿瘤中更常见，但未显示出统计学显著关联。这些发现应仅被视为假设生成；值得一提的是，这种特定的染色体改变与放疗抵抗值得在更大、对照的队列中进行进一步研究。作者提出，放疗抵抗组中拷贝数变异（CNA）（包括+7/−10）的频率较高可能表明基因组不稳定性增加，可能有助于形成对辐射更具抵抗力的表型。
4. 讨论
4.1. 7/10标志的流行率及其与GBM的关系
本综述评估了+7/−10标志在GBM中的临床意义。在五项纳入的研究中，+7/−10标志的流行率估计约占GBM病例的60%至70%，尽管队列构成和检测方法的差异限制了直接比较。单独的7号染色体获得非常频繁，但10号染色体丢失几乎总是与7号染色体获得同时发现。其他染色体改变包括12q区域的扩增、1p、9p、17p和19q的孤立丢失，以及涉及19号和20号染色体的获得。然而，这些都比标志性的+7/−10少见。这些发现强调了+7/−10作为GBM基因组结构定义特征的主导地位，突出了它们在肿瘤启动和进展中的核心作用。
基因组不稳定性驱动癌症的启动和进展，范围从小的DNA序列突变到大规模的染色体异常。GBM中的+7/−10改变代表了数值染色体不稳定性的一种反复出现的形式，这是中心体扩增和纺锤体检查点失效的既定后果。中心体在细胞有丝分裂中为双极纺锤体形成组织微管，但肿瘤中的扩增导致多极纺锤体，引起染色体错误分离和非整倍体。癌细胞将额外的中心体聚类成伪双极纺锤体，在保持存活的同时维持染色体不稳定性。
同时，纺锤体组装检查点（SAC）的缺陷，由Aurora A和B等激酶介导，允许有丝分裂错误并促进四倍体中间体的进化。这些中间体，特别是在TP53缺陷的背景下，绕过检查点并增殖，具有增加的中心体和基因组含量，传播核型混乱。中心体扩增和SAC功能障碍之间的这种相互作用驱动了特定、克隆优势的非整倍体（如+7/−10）的选择，这些非整倍体既赋予生存优势又赋予增殖潜力。
其他机制也有助于癌症中非整倍体的发展。有丝分裂纺锤体组装缺陷，特别是微管-动粒附着错误，可导致滞后染色体和随后的细胞分裂过程中错误分离。同样，由结构异常或蛋白质复合物破坏引起的动粒功能障碍，损害了染色体在纺锤体装置上的正确附着和排列，进一步增加了产生非整倍体后代的风险。粘连蛋白复合物功能障碍，对于维持姐妹染色单体凝聚力直至分裂后期至关重要，可导致提前的染色单体分离和染色体不稳定性。这些机制通常与中心体和检查点异常协同作用，共同驱动具有高染色体不稳定性肿瘤（如GBM）特征性的染色体失衡。
有几项研究调查了这种染色体现象发生背后的复杂机制。Körber等人通过重建原发性和复发性肿瘤的系统发育轨迹，研究了驱动GBM进化的机制。他们的研究表明，7号染色体获得和10号染色体丢失是最早的克隆事件之一，通常在肿瘤启动时一起发生，甚至在临床诊断前数年。这些大规模染色体改变在IDHwt GBM中建立了一条共同的进化路径，先于其他驱动突变，如端粒酶逆转录酶（TERT）启动子突变。这表明+7/−10反映了肿瘤发生中必要的早期步骤，而非后期选择压力的结果，突出了它们作为稳定生物标志物和潜在早期治疗靶点的相关性。
基于这些发现，Nair等人通过探索10号染色体丢失和7号染色体获得之间的功能关系，提供了关于早期基因组事件的重要见解，提出它们频繁共存是由一种合成拯救机制驱动的。10号染色体丢失消除了关键的肿瘤抑制基因，如PTEN、ANXA7和KLF6，这虽然有利于肿瘤进展，但也破坏了基本的细胞过程并带来了显著的适应性成本。为了生存下来，肿瘤细胞上调了7号染色体上的补偿基因，通常是癌基因。这些包括EGFR（可以功能性拯救PTEN丢失）和MET（可以补偿ANXA7丢失）。这种现象反映了一种适应性的、非随机的进化反应，即7号染色体获得通过一个分布式的补偿网络减轻了10号染色体丢失的有害影响。
这种相互作用说明了GBM中的染色体非整倍体不仅仅是基因组不稳定性的副产品，而是一种动态的、选择性的机制，增强了肿瘤的适应性。总之，这些研究强调7号染色体获得和10号染色体丢失既是GBM发病机制中的基础事件，也是功能性适应，对于理解肿瘤进化和指导治疗发展具有重要意义。7号和10号染色体存在几种可能的改变组合。+7/−10与共存的EGFR扩增和TERT启动子突变之间的相互作用，突出了它们作为GBM发病机制中早期和功能性补偿事件的作用。
从正常染色体构型进展到特征性的7号染色体获得和10号染色体丢失（+7/−10）在GBM中被观察到。10号染色体丢失导致关键肿瘤抑制基因（包括PTEN、ANXA7和KLF6）的缺失。肿瘤抑制功能受损，作为补偿反应，7号染色体获得导致癌基因（如EGFR和MET）的过表达，从而促进细胞增殖和存活。这些早期且共存的染色体事件有助于基因组不稳定性，并建立了支持GBM启动和进展的克隆优势谱。EGFR扩增和TERT启动子（TERTp）突变常与+7/−10标志共存，定义了一个独特的高风险胶质瘤亚群。这种细胞遗传学模式被整合到2021年WHO CNS肿瘤分类中，用于诊断IV级IDH野生型胶质母细胞瘤，即使肿瘤缺乏明显的高级别组织学特征。
Amalfitano等人通过FISH分析了64例GBM（44例原发性，20例继发性）中的7号和10号染色体，发现原发性与继发性亚型中7号染色体获得和10号染色体丢失的比例相似。合并的+7/−10改变出现在68%的原发性和70%的继发性肿瘤中。值得注意的是，14.3%的具有10号染色体丢失的原发性GBM保留了7号染色体的二体性，这与继发性病例不同。这使作者提出，10号染色体丢失可能先于7号染色体获得，尤其是在继发性GBM中。
4.2. +7/−10标志的临床意义
+7/−10改变是GBM中最常见和重要的改变之一，尤其是在IDHwt肿瘤中。它的存在与较差的OS相关。目前，它是GBM的定义性分子特征之一，即使是组织学级别较低的肿瘤。多项研究表明，具有这种细胞遗传学模式的IDHwt星形细胞瘤患者的临床结局与常规GBM无法区分，支持基于分子发现将其重新分类为GBM，即使它们先前被组织学分类为低级别。部分染色体改变，例如7q获得结合10q丢失，似乎反映了整个臂变化的临床相关性。此外，它也在放疗抵抗肿瘤中被检测到，提示可能与治疗失败存在关联，主要是对放疗的反应。因此，将细胞遗传学检测纳入标准诊断测试至关重要，因为早期识别这种模式对预后和治疗计划都有直接意义。
另一方面，与7号染色体获得和10号染色体丢失共存的其他关键分子改变是EGFR扩增和TERTp突变。这两种共存现象对IDHwt GBM的特异性高达99.4%，并且在非GBM实体中不存在。EGFR扩增通常定位于7p11.2，往往在完整的7号染色体获得之后出现，并与通路激活增加和肿瘤增殖相关。尽管EGFR扩增是这些标志物中最特异的，但其敏感性有限，因此应结合+7/−10和TERTp突变状态进行解读。TERTp突变则更普遍但特异性较低。总之，+7/−10、EGFR扩增和TERTp突变共同定义了一个高风险胶质瘤亚群，需要精确分类，并可能受益于个体化治疗策略。
此外，其他改变与+7/−10一起可以塑造临床行为和治疗反应，例如涉及9p23–24和13q14（包含CDKN2A/B和RB1的区域）的共缺失，这些缺失常见于老年患者，并与放疗抵抗相关。这些缺失可能有助于受损的细胞周期控制和降低的凋亡潜能。其他反复出现的改变包括7q、19p、1p、4q和12q等染色体区域的获得，这些被认为会促进基因组不稳定性和更具侵袭性的表型。其中一些组合可能反映了拯救相互作用，即7号染色体上癌基因（例如EGFR、MET、BRAF）的获得可以补偿10号染色体上（例如PTEN、ADARB2）的丢失，共同提高肿瘤存活率。
4.3. 未来展望
+7/−10标志已显示出作为IDHwt GBM诊断的分子标志的效用，并将IDHwt星形细胞瘤（2级和3级）的诊断升级为GBM，如2021年WHO CNS肿瘤分类所示，尽管组织病理学特征不典型或模糊。展望未来，可以预期其在治疗结果和患者分层方面的潜在意义，以及分子研究在早期识别侵袭性肿瘤方面更突出的作用。当前正在进行的研究旨在区分部分或整体染色体改变在诊断和预后中的作用，以及阐明这些分子变化与其他遗传改变或生物标志物的相互作用，以生成改进的分级和风险分组。此外，针对这些改变的靶向治疗和无创监测也可能在未来实施。
4.4. 局限性
尽管本范围综述存在局限性，但它为+7/−10在GBM中的预后意义提供了有意义的见解。纳入研究数量少、研究样本量小以及研究设计的变异性需要谨慎解读研究结果。有证据表明该共存现象与较差的生存期相关，并且可能是侵袭性GBM的生物标志物。
未来的研究应旨在通过扩大样本量来解决这些局限性，以增强结果的统计功效和普适性。此外，方法学的标准化，特别是在染色体分析方面，对于研究间的一致性至关重要。需要进行纵向、前瞻性队列研究和随机临床试验，以进一步探索+7/−10的预后意义，以及其在放疗和/或化疗等治疗抵抗中的潜在作用。最终，这些努力将有助于完善我们对GBM进展的理解，并通过更个性化的治疗方法改善患者结局。
5. 结论
+7/−10标志是GBM中常见的细胞遗传学改变，并且在多个队列中一致地与不良生存期相关。虽然生物学和探索性临床数据提示其可能与治疗抵抗存在联系，但现有证据仍不足以确立其预测作用。目前其主要临床价值在于诊断、分子分型和风险分层。虽然+7/−10标志并非GBM所独有，但它仍然是高级别胶质瘤有价值的预后标志物。未来的研究应探索其在治疗抵抗中的作用及其作为个性化治疗策略靶点的潜力。
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