在法国严格的药物准入与报销体系中，临床附加价值（Clinical Added Value, CAV）的评估等级直接决定了一款新药能否顺利进入市场并惠及患者。CAV分为I至V级，其中V级意味着该药物相较于现有标准治疗方案未能展现出临床改进。近年来，一个令人担忧的趋势正在显现：2024年，在法国卫生管理局（Haute Autorité de Santé, HAS）的透明委员会（Transparency Committee, TC）进行初步注册或适应症扩展评估的药物中，高达56%被评定为CAV V级，这一比例较2023年的44%有显著上升。获得CAV V级评价，往往意味着药物在纳入医院昂贵药品清单或与卫生产品经济委员会（Comité Économique des Produits de Santé, CEPS）进行价格谈判时面临重重阻碍，最终可能导致患者无法获得这些治疗选择。这一现状引发了业界、学术界和监管机构对于创新药物评估体系与患者可及性之间平衡的深入思考。
面对这一挑战，2025年Giens研讨会专门设立了第六圆桌会议，汇聚了来自学术界、监管机构、制药工业界和行政管理部门的专家，包括Clémentine Body、Frédéric Chassagnol、Driss Berdaï、Jean-François Bergmann等。他们的目标是深入剖析导致CAV V评级的各种复杂情境，并针对其中特定类型提出建设性方案，以保障患者在特定困境下仍能获得必要的治疗。该研究的成果最终发表在专业期刊《Therapies》上。
为了系统性地开展研究，研究人员首先通过文献和政策分析，明确了法国药物准入的三步流程：欧洲药品管理局（European Medicines Agency, EMA）或法国国家药品安全管理局（Agence Nationale de Sécurité du Médicament, ANSM）授予的上市许可（Marketing Authorisation, MA）、HAS透明委员会对临床效益（Clinical Benefit, CB）和CAV的评估、以及CEPS的价格谈判与设定。研究重点聚焦于CAV V药物中的三类特殊情境：1）提交的临床数据尚不足以让HAS判定临床效应程度（如基于条件上市许可的药品）；2）临床效应较低或临床相关性存在争议（如罕见病药物或抗生素）；3）未证明额外临床效益但存在可识别的非临床效益（如对医疗组织的积极影响或长期节约）。研究团队采用了案例分析法，深入剖析了如ABECMA®（idecabtagene vicleucel）、SKYCLARYS®、AIMOVIG®、LUMYKRAS®、ULTOMIRIS®（ravulizumab）和ELIQUIS®（apixaban）等具体药物的评估历程。此外，团队还运用了数据分析法，统计了2020年至2024年间CAV V药物中获得公共卫生效益（Public Health Benefit, PHB）认定的比例变化，并探讨了利用真实世界数据（Real-World Data, RWD）和人工智能（Artificial Intelligence, AI）模拟技术（如EMA批准的iBox工具）辅助评估的潜力。最后，通过圆桌会议讨论和共识构建，形成了八项具体的政策提案。
不同类别的CAV V
研究首先明确了CAV V评级的核心含义：即基于当前分析的研究数据，尚无法识别出该药物在特定适应症中相较于现有疗法具有治疗价值的提升。透明委员会的评估遵循严格的原则，优先采用与临床相关对照药进行直接比较的试验，并基于与临床实践和病理相关的首要终点。研究指出，绝大多数CAV V药物（如仿制药和生物类似药）并非本文关注的重点，本文旨在解决的是那些导致准入阻塞的特殊CAV V情境。
类别1：提交的临床数据在评估时点不足以让HAS判定临床效应程度的药物
此类情况常出现在满足重大医疗需求的条件下批准上市（Conditional MA）的药品，其临床数据可能来自非比较性的II期研究，数据尚不完整或不成熟。例如，CAR-T细胞疗法ABECMA®在2021年12月首次评估时因等待III期随机研究KarMMa-3的结果而获评CAV V，直至2023年6月获得确证性数据后，CAV等级才提升至IV级。在此期间，患者通过早期准入（Early Access, EA）计划获益。针对此类情况，研究提出了两项关键提案。提案1建议，对于早期准入产品，应取消上市许可后一个月内必须提交报销申请的规定，或考虑将早期准入授权期延长至18个月并可续期，以确保数据成熟前的患者可及性。对于因患者招募困难（如罕见病、儿科试验）或疾病进展缓慢而难以进行直接比较研究的药物，提案2强调需要增加关于生物标志物（Biomarker）与疾病进展之间关联的知识，并利用AI工具模拟病理变化，以验证替代终点的有效性。提案3则倡导更广泛地利用真实世界数据（如自然病史队列、注册登记研究、早期准入数据收集）来补充证据，并建议评估方与制造商共同界定这些数据的可接受条件，甚至考虑建立基于真实世界数据的快速再评估机制。
类别2：临床效应较低或临床相关性存在争议的药物
在罕见病领域，由于对疾病自然史了解有限以及缺乏标准化终点，评估临床相关性和效应程度尤为困难，例如用于治疗弗里德赖希共济失调的SKYCLARYS®，其研究首要终点（mFARS评分）的临床相关性就曾受到质疑。在某些治疗领域，如抗生素、疫苗或与价格极低的古老对照药进行比较时，即使药物具有治疗价值，CAV V评级也会给价格谈判带来巨大压力。抗偏头痛药物AIMOVIG®即是一例，其对照药部分可追溯至1980年以前，日治疗费用极低，使得单克隆抗体药物难以在“必须产生药品治疗费用节约”的法规要求下定价。针对LUMYKRAS®（sotorasib）等案例，提案4建议，当透明委员会认为有必要保障患者 access（如医院用药成本无法通过活动定价吸收时），应在评估意见中明确说明此需求，从而为将其纳入附加清单或豁免“节约”要求提供依据。此外，提案5提出应加强HAS的早期会议（pre-submission meetings）能力，让方法学家参与其中，帮助制造商更好地预见透明委员会对CAV评估的期望。
类别3：无额外临床效益但具有潜在非临床效益的产品
这类药物虽未证明临床改进，但可能在患者护理或医疗组织方面带来益处，从而提升医疗系统效率。目前，HAS通过公共卫生效益（PHB）和护理条件改善（如新的给药方式、剂型）来考量这些额外价值。然而，数据显示，自2023年以来，获得PHB认定的CAV V药物比例已降至5%以下，且其在实际报销和定价中的影响有限。例如，ULTOMIRIS®因其给药频率（每8周一次）相较于eculizumab（每2周一次）显著降低而获得CAV IV评级，但并未获得PHB认定。BAQSIMI®（鼻内胰高血糖素）则因提供了比注射剂更易使用的给药途径而获得CAV认可。研究指出，负责评估这些方面的经济与公共卫生评估委员会（Comité Économique et d'Évaluation de Santé Publique, CEESP）目前仅对声称CAV I-III且对卫生系统有重大影响的产品要求提交医经济学档案，限制了对CAV IV/V药物效率的评估。直接口服抗凝药（Direct Oral Anti-coagulants, DOAC）如ELIQUIS®的NAXOS真实世界研究表明，该类创新在10年内为法国医保节省了34.5亿欧元，凸显了其长期经济价值。基于此，提案6建议将PHB发展为独立于CB和CAV的标准，或效仿医疗器械评估，将组织影响明确列为CAV的决定因素之一。提案7主张扩展CEESP医经济学评估的资格标准，允许声称有组织影响的CAV IV/V药物自愿提交预算影响模型，并基于真实世界数据进行再评估。最后，提案8呼吁修订《社会保障法典》第R163-5条，将节约的考量范围从“药品治疗费用”扩展到“患者路径总成本”，并在2026年新的框架协议谈判中，推动在定价中更系统地考量非临床效益，并允许对这类药物进行折扣谈判（即公开价格与净价格脱钩），在确保不增加医保总支出的前提下，使具有技术革新/非临床效益的专科药能够上市。
结论
本研究清晰地揭示了CAV V药物内部的显著异质性，并重点识别了三类值得特别关注的特定情境。研究强调，这些特殊情况仅占所有CAV V药物的一小部分。针对数据不成熟、临床相关性争议以及存在非临床效益这三种典型情境，研究团队提出的八项具体提案，旨在通过优化评估体系、灵活利用真实世界证据、改革定价谈判机制等方式，为破解特定CAV V药物的患者可及性困境提供了切实可行的路径。医经济学评估和真实世界数据的收集与应用，将在未来解决这些挑战中扮演愈发重要的角色。这项研究不仅对法国药物准入政策具有直接的参考价值，也为其他面临类似挑战的国家的卫生技术评估和药物政策制定提供了有益借鉴。
