综述：干扰素基因刺激因子（STING）激活的纳米药物：将先天免疫调节转化为三阴性乳腺癌的有效疗法

时间：2026年1月7日

来源：Clinical and Translational Medicine

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本综述系统阐述了如何利用纳米技术递送STING激动剂，将免疫抑制型“冷”肿瘤转化为对免疫检查点阻断（ICB）敏感的“热”肿瘤，为治疗缺乏有效靶点的三阴性乳腺癌（TNBC）提供了新策略。文章重点介绍了仿生、特洛伊木马逻辑门、锰基及氧化还原响应等多种智能纳米递送系统，它们通过协同诱导铁死亡（ferroptosis）、铜死亡（cuproptosis）及线粒体DNA（mtDNA）泄漏等机制激活cGAS-STING通路，并与PD-1/PD-L1抑制剂等联用，显著增强抗肿瘤免疫应答。

STING通路：连接先天与适应性免疫的桥梁

三阴性乳腺癌（TNBC）因其缺乏雌激素受体、孕激素受体及HER2表达，常规靶向治疗无效，且具有高度免疫抑制性的肿瘤微环境（TME），成为乳腺癌中最具侵袭性的亚型。干扰素基因刺激因子（STING）通路作为先天免疫的核心传感器，能识别胞质中的双链DNA（dsDNA）（无论是外源病原体来源还是内源性的线粒体DNA泄漏或核DNA损伤），通过激活cGAS（环状GMP-AMP合酶）产生第二信使2‘3’-cGAMP。cGAMP与内质网上的STING蛋白结合，引发其寡聚化并转运至高尔基体，招募并激活TBK1激酶，进而磷酸化转录因子IRF3和NF-κB，诱导I型干扰素（IFN-I）和促炎细胞因子的产生。这一过程不仅直接激活树突状细胞（DC）成熟和细胞毒性T细胞（CTL）浸润，还能上调PD-L1表达，为与免疫检查点阻断（ICB）疗法的联合使用奠定基础。

纳米技术：突破STING激动剂递送瓶颈的利器

尽管STING通路在肿瘤免疫中潜力巨大，但其天然激动剂（如cGAMP）存在体内稳定性差、易被ENPP1磷酸二酯酶降解、胞质递送效率低以及易引发全身性炎症等挑战。纳米颗粒（NP）通过精巧的设计，如优化尺寸和表面电位（如带正电的PEI涂层促进细胞摄取和内涵体逃逸）、包封保护、以及利用TME特异性刺激（如低pH、高谷胱甘肽GSH、缺氧）触发药物释放，有效克服了这些障碍。例如，仿生纳米颗粒（如血小板膜包被的PLTs@Pt-lipid@lomi NPs）能精准靶向循环肿瘤细胞（CTC）簇，而氧化还原响应型纳米系统（如HA-SS-CPT@Ce6 NPs）则在TME中特异性释放药物，增强肿瘤靶向性并减少脱靶效应。

多元化的纳米策略协同激活STING通路

1.
仿生纳米颗粒与免疫检查点抑制剂的协同：仿生纳米颗粒（如血小板膜伪装或外泌体-脂质体杂化NP）能有效递送cGAMP等STING激动剂至肿瘤细胞，促进DC成熟和T细胞活化。研究表明，与αPD-1联合使用时，肿瘤抑制率可达96.3%，显著优于单药治疗。
2.
逻辑门控与铁死亡的联合：“特洛伊木马”逻辑门纳米系统（如Fe⁰@HMON@DNA-Ex）能同时感应TME中的低pH和高GSH（AND门）以及肿瘤DNA（OR门），同步诱导铁死亡和STING通路激活。铁死亡过程中产生的脂质过氧化物和释放的损伤相关分子模式（DAMP）进一步强化了免疫原性细胞死亡（ICD）和STING信号。
3.
铜死亡驱动的免疫激活：铜死亡是一种新型的细胞死亡方式，由铜离子诱导的线粒体蛋白脂酰化异常引起。纳米平台如Cu_0.5Mn_2.5O₄（CMO）NPs或CZP NPs（Polydopamine包覆的锌铜过氧化物）可在TME中释放Cu²⁺，引发铜死亡，导致mtDNA泄漏，从而激活cGAS-STING通路，并在光热疗法（PTT）辅助下，与抗PD-L1抗体协同发挥强大抗肿瘤效果。
4.
锰基纳米颗粒放大线粒体免疫应答：锰离子（Mn²⁺）不仅能作为STING通路的辅助激动剂增强cGAS的活性，其纳米形式（如MnO₂基NPs、OHA@Lys/PHL Mn²⁺）还可在TME中降解并释放Mn²⁺，同时诱导活性氧（ROS）产生和mtDNA泄漏，强烈激活STING通路，促进DC成熟和CTL浸润。