1 引言
癌症是全球重大的公共卫生挑战。随着治疗策略从传统方法向精准疗法演进，癌症免疫治疗的出现显著改变了肿瘤治疗格局。与传统疗法直接靶向肿瘤细胞不同，免疫治疗旨在激活或增强人体自身免疫系统以识别、攻击并清除癌细胞。其中，免疫检查点阻断（ICB）在多种晚期癌症中取得了显著的长期缓解效果，展现出巨大的临床潜力。然而，免疫抑制性肿瘤微环境（TME）的存在，例如缺氧、谷胱甘肽（GSH）过表达、免疫抑制细胞浸润以及低肿瘤免疫原性，导致对ICB的反应率低下。因此，开发整合多种治疗模式与免疫治疗的联合策略已成为提高抗肿瘤效果的关键途径。纳米材料的兴起为解决上述挑战提供了有力工具，其中，共价有机框架（COF）因其卓越的结构可设计性、高比表面积、均匀可调的孔径、优异的稳定性和良好的生物相容性而备受关注。
2 COF基纳米平台用于癌症治疗的优势
与金属有机框架（MOF）不同，COF通常完全由轻元素通过强共价键连接而成，本质上是无金属的，避免了有毒金属离子浸出的风险，具有良好的生物相容性。与脂质体和聚合物纳米颗粒相比，COF具有高度有序的多孔结构和更大的比表面积，可实现更高的载药量和更精确的释放动力学。此外，其可调的孔壁允许精确的合成后功能化。这些特性共同使COF成为一个独特的可编程平台，可用于整合递送多模式疗法（如PDT、PTT、CDT）和免疫调节剂。
3 基于COF的癌症-免疫循环反应器与指挥中心
本综述首次提出，COF凭借其无与伦比的结构有序性和功能可编程性，已超越传统纳米载体作为单纯“递送工具”的角色，转变为能够动态重塑并直接干预癌症-免疫循环的主动式“反应器”和“指挥中心”。其核心机制可概念化为一个相互关联、自我强化的循环：首先，“感知与破坏”，COF通过精确集成的敏化单元高效响应外部刺激（如光、超声、辐射）或内源性触发因素（如H2O2），产生强烈的局部生化效应，实现精确的肿瘤细胞消融并强力诱导ICD；其次，“调节与赋能”，COF利用其催化特性或通过明确孔道递送免疫调节剂，原位重塑肿瘤微环境，为免疫反应提供燃料；第三，“放大与记忆”，通过诱导炎症性细胞死亡途径或促进三级淋巴结构（TLS）形成，COF显著放大免疫信号的强度和范围，建立系统性免疫监视和持久的免疫记忆。
4 用于抗肿瘤应用的多功能COF纳米平台
具有高死亡率特征的恶性肿瘤对全球公共卫生构成严重威胁。多功能纳米材料与生物医学领域的跨学科整合被证明在癌症治疗中具有重要的应用潜力。在众多纳米材料中，COF因其明确的多孔结构、可调功能和卓越的结构可设计性而受到广泛关注。这些特性使COF不仅能作为高效的药物递送载体，还能作为多功能平台，通过响应肿瘤微环境协同增强各种治疗模式，并进一步强化抗肿瘤免疫反应。
5 通过COF介导的肿瘤微环境重塑增强抗肿瘤策略
COF的设计灵活性使其能够被精确设计具有酶模拟活性，主动逆转免疫抑制性TME。例如，Sun等人开发的多功能COF-618-Cu采用独特的交错堆叠构型，有效减轻了卟啉聚集和淬灭，从而增强了羟基自由基和超氧阴离子的生成。此外，COF-618-Cu还表现出优异的过氧化氢酶和谷胱甘肽过氧化物酶活性，通过同时缓解肿瘤缺氧和消耗过表达的GSH，为后续治疗扫清双重障碍。更复杂的设计旨在整合多种功能以实现协同效应。Lu等人制备的MnO2-Poly(I:C)@COF复合材料不仅能消耗GSH和产生O2，还能通过磁共振成像实时监测TME逆转。Sun等人制备的COF-909-M具有多酶模拟功能，特别是作为“H2O2稳态破坏剂”，能够模拟超氧化物歧化酶促进H2O2生成，同时通过Cu2+/Cu+氧化还原循环模拟过氧化物酶活性，并将CDT与免疫检查点抑制剂联用，实现了强大的治疗结果。
6 用于诱导ICD的基于COF的治疗模式
功能化COF在逆转免疫抑制性TME方面取得了显著成功，而重塑TME本身是更有效杀伤肿瘤的前提。一个成功“加热”的TME需要一个强大而精确的“触发器”来彻底消除肿瘤细胞并释放其内部抗原信号。COF最有前景的应用之一是作为高效敏化剂，通过多种能量转换途径诱导ICD。例如，Tang等人合成的Cu@COF-TATB中的Cu2+离子不仅能降低癌细胞内的GSH水平，还能与H2O2反应生成羟基自由基，结合光照射下卟啉单元产生的单线态氧，有效触发癌细胞中的ICD通路。更复杂的结构设计可以将多种治疗模式整合到单个COF平台中。Pang等人开发的CFAP材料实现了PDT、PTT和CDT的联合及其相关的抗肿瘤免疫效应。为了克服光穿透深度的限制，Deng等人构建的PorSe-CuPt COF采用X射线激活策略，在辐射下产生大量ROS并促进药物释放，同时Cu2+催化H2O2产生O2缓解缺氧，改善了肿瘤免疫微环境并触发PANoptosis。Sun等人合成的COF-606能高效吸收双光子辐照并有效产生ROS，实现了对深部肿瘤的靶向。Wang等人开发的核壳Fe3O4@COF纳米颗粒具有CDT功能和超顺磁性，实现了主动肿瘤靶向和潜在的深部肿瘤SDT。研究前沿还转向探索不同的细胞死亡模式，Sun等人设计的COF-919其独特的平面-扭曲结构支持优异的PDT和PTT性能，同时触发焦亡和铁死亡，将COF诱导免疫原性细胞死亡的能力提升到新水平。
7 COF介导的药物递送和协同免疫佐剂策略
强大的COF疗法成功诱导ICD，释放大量肿瘤相关抗原和危险信号。为了触发强大而持久的系统性免疫攻击，还需要能够打破免疫耐受、放大共刺激信号并赋能免疫细胞的强大“支援力量”。因此，COF的作用已从独立的治疗剂演变为高度智能的免疫药物递送平台。COF固有的高孔隙率和可功能化表面使其成为各种免疫调节药物的理想载体。Qu等人开发了一种基于卟啉COF的生物正交激活平台，利用COF基Fe2+催化剂局部激活阿霉素前药，同时释放肿瘤相关抗原并触发ICD，还能激活TLR7/8激动剂前药，最大化治疗效果的同时几乎消除全身副作用。对于已确立的治疗剂，COF可通过精确递送来增强药效并克服耐药性。Wen等人制备的MOF@COF核壳纳米胶囊能有效负载并释放PARP抑制剂尼拉帕利，PDT效应和尼拉帕利均能促进ICD，不仅抑制小鼠远处肿瘤的生长，还能防止肺转移。有效的药物递送首先要求载体能被细胞高效内化并均匀分布在肿瘤组织深处。Sun等人用具核梭杆菌包裹COF材料，细菌膜涂层实现了高效的肿瘤细胞摄取并促进了在整个肿瘤中的均匀分布，其本身也是有效的免疫佐剂。即使常规药物，负载到COF上也能显著增强，Yuan等人将光热剂ICG负载到COF纳米片上，通过将ICG分子以单分子水平分散在COF结构中，有效防止了ICG聚集和淬灭，从而大大提高了其光疗性能。
8 多模态成像引导与一体化免疫治疗
COF的高度可调框架允许轻松整合各种成像模式所需的组件，实现治疗与诊断功能的无缝融合。Liu等人开发的COF与MnO2复合材料，其MnO2外壳消耗GSH同时释放Mn2+离子产生强磁共振成像信号，允许实时监测TME逆转。更先进的策略涉及设计对TME高度特异性的成像信号，实现“可激活”的精准诊断。Bing等人开发的TD@COFs在肿瘤细胞的缺氧条件下，COF结构中的偶氮键被激活，触发降解和药物释放，同时增强AIE活性组分的荧光并显著提高材料的PDT效率，这种“开关”设计实现了超高信噪比的成像。尽管上述研究展示了前景广阔的一体化诊疗整合，但模式特异性挑战依然存在。
9 探索新的免疫激活机制和长期效应
诊疗一体化COF平台为探测肿瘤免疫微环境提供了强大工具，所获得的见解正推动研究人员走向更先进的免疫激活范式。Liu等人进行的一项开创性研究将COF应用扩展到新兴的硼中子俘获治疗领域。BNCT是一种二元放疗方法，中子辐照激活10B原子，触发癌细胞内核粒子的释放导致其破坏。该COF不仅释放高能粒子，还由于COF胶囊的结构缺陷逐渐释放负载的咪喹莫特，促进巨噬细胞极化并增强免疫反应，首次报道了BNCT诱导的远隔效应。远隔效应的实现有赖于强大的系统免疫力，而三级淋巴结构的形成是建立持久高效抗肿瘤免疫的关键。Sun等人发现COF介导的光疗具有诱导TLS形成的新功能。他们设计的三种高发光AIE型COF中，TPDA-ViBT-COF因其独特的电子结构表现出最强的PDT和PTT能力，有效逆转了免疫抑制性TME并刺激宿主防御系统，由此产生的强烈炎症反应促进了可诱导TLS的形成并显著增强了免疫治疗。这些发现表明COF平台在重塑肿瘤免疫结构和引发最有效的抗肿瘤免疫反应方面具有独特而广泛适用的优势。
10 结论
本综述系统性地凸显了COF作为一种新兴纳米平台，在癌症免疫治疗中展现出卓越的设计灵活性和显著的治疗潜力。通过精确设计其模块化结构，COF成功将多种关键功能集成于单一平台：作为高效敏化剂增强多种动力学疗法并触发强效ICD；作为理想载体实现免疫佐剂和检查点抑制剂的协同递送；利用其固有的酶模拟活性主动重编程免疫抑制性TME。前沿研究对COF诱导新型炎症性细胞死亡途径以及促进TLS形成能力的探索，为产生强大持久的抗肿瘤免疫记忆开辟了新途径。COF的结构可调性、功能可集成性和响应可控性完美满足了癌症免疫治疗对统一策略的迫切需求，标志着从简单药物递送时代向智能“免疫工程”新领域的关键转变。尽管COF基免疫疗法在临床前研究中显示出巨大前景，但其向临床实践的转化和广泛应用仍面临几个关键挑战，包括长期稳定性、生物相容性、光毒性风险、大规模合成与质量控制以及体内递送效率等。未来研究可能通过优先考虑生物相容性和可生物降解的构建块、开发绿色高效的合成技术、设计非卟啉光敏单元、采用先进的仿生物功能化方法以及促进深度跨学科合作等策略寻求突破。
