阿尔茨海默病（Alzheimer's Disease, AD）是一种进行性中枢神经系统退行性疾病，其主要临床表现为记忆丧失、空间定向障碍等认知功能下降。长期以来，AD药物研发的主流理论是“淀粉样蛋白-β（Aβ）级联假说”，该假说认为Aβ的异常聚集和沉积是驱动AD病理的关键因素。然而，近年来的一些临床和基础研究证据对这一假说提出了挑战。例如，在早老素-1（PS1）和早老素-2（PS2）条件性双敲除（cDKO）小鼠模型中，尽管大脑中没有Aβ沉积形成的淀粉样斑块，且可溶性Aβ1-42 单体水平降低，但这些小鼠却表现出明显的AD样记忆缺陷。这一悖论现象促使研究人员重新思考Aβ，特别是其可溶性单体形式，在AD发生发展中的复杂作用。是Aβ的过度聚集导致了神经毒性，还是其生理水平的不足同样会引发功能紊乱？为了解答这一问题，来自华东师范大学的研究团队在《Brain Research Bulletin》上发表了一项研究，深入探讨了生理浓度Aβ1-42 单体在维持记忆功能中的关键作用及其背后的神经环路机制。
为了揭示cDKO小鼠认知缺陷的机制并探索潜在干预策略，研究人员综合运用了行为学评估和在体多通道电生理记录技术。研究以6月龄雄性cDKO小鼠及同背景野生型对照小鼠为研究对象。通过脑室注射方式给予小鼠外源性Aβ1-42 单体（20 nM）和/或α7-nAChRs拮抗剂MLA。行为学测试包括旷场实验（评估基础运动活性）、高架十字迷宫（评估焦虑样行为）、情境恐惧 conditioning（评估情景记忆）和新位置识别任务（评估空间参考记忆）。在电生理方面，研究人员通过植入到小鼠海马背侧CA1区的电极，记录小鼠在熟悉环境（家笼）、新奇环境（旷场）以及执行新位置识别任务时的局部场电位，并分析了theta振荡（4-12 Hz）和gamma振荡（低gamma: 30-50 Hz; 高gamma: 50-90 Hz）的功率谱密度，以及theta-gamma相位振幅耦合强度。
3.1. cDKO小鼠情景和空间记忆受损
行为学结果显示，与对照小鼠相比，cDKO小鼠在旷场中表现出活动过度，但其痛阈正常，排除了运动障碍和痛觉敏感性改变对记忆测试的干扰。在情境恐惧 conditioning测试中，cDKO小鼠在训练后24小时的记忆测试中，僵立时间百分比显著低于对照小鼠，表明其情景记忆受损。在新位置识别任务中，cDKO小鼠对移动物体的辨别指数、探索时间和嗅探次数均显著降低，提示其空间参考记忆存在缺陷。
3.2. 外源性Aβ1-42 单体通过α7-nAChRs改善cDKO小鼠的记忆
给予cDKO小鼠外源性Aβ1-42 单体后，其在旷场中的过度活动被逆转。更重要的是，Aβ1-42 处理显著改善了cDKO小鼠在情境恐惧 conditioning和新位置识别任务中的记忆表现，使其恢复至对照水平。然而，当预先给予α7-nAChRs拮抗剂MLA后，Aβ1-42 的改善效应被完全阻断，cDKO小鼠的记忆缺陷再次出现。这表明Aβ1-42 单体对记忆的挽救作用依赖于α7-nAChRs的激活。
3.2.1. 外源性Aβ1-42 单体通过α7-nAChRs改善cDKO小鼠的功率谱密度
电生理记录发现，在熟悉的家笼环境中，cDKO小鼠海马CA1区的theta和gamma振荡功率与对照无差异。然而，当暴露于新奇的旷场环境时，对照小鼠的theta振荡功率显著增强，而cDKO小鼠则缺乏这种增强反应。在新位置识别任务的测试阶段，对照小鼠在探索移动物体时，其theta振荡功率显著高于探索未移动物体时；而cDKO小鼠则无此差异。gamma振荡功率在各组间均无显著变化。外源性Aβ1-42 单体的补充能够特异性恢复cDKO小鼠在新奇环境和探索移动物体时减弱的theta振荡功率，且此效应同样可被MLA所阻断。
3.3. 外源性Aβ1-42 单体通过α7-nAChRs改善cDKO小鼠受损的theta-gamma相位振幅耦合
相位振幅耦合分析显示，在旷场环境中以及在新位置识别任务中探索移动物体时，cDKO小鼠海马CA1区的theta-gamma耦合强度显著低于对照小鼠。外源性Aβ1-42 单体处理能够有效增强cDKO小鼠的theta-gamma耦合，而MLA则能拮抗这一效应。
该研究得出结论，PS1/PS2 cDKO小鼠所表现出的记忆缺陷，与其海马CA1区在面对新奇空间刺激时theta振荡功率及theta-gamma相位振幅耦合的减弱密切相关。这种神经振荡的异常并非由于Aβ斑块的沉积，而是源于生理水平可溶性Aβ1-42 单体的缺失。研究的关键发现在于，外源性补充生理浓度的Aβ1-42 单体，能够通过激活α7-nAChRs，有效挽救cDKO小鼠的记忆功能障碍，并同步恢复其海马神经振荡的动态平衡。
这项研究的意义重大，它挑战了长期以来将Aβ单纯视为“坏分子”的片面观点，揭示了Aβ1-42 单体在生理状态下对维持正常记忆功能和神经环路活动不可或缺的积极作用。这不仅为理解AD的复杂病理机制提供了新的视角，也提示未来的AD治疗策略可能需要从“全面清除Aβ”转向“精准调控Aβ稳态”，特别是关注恢复其生理功能，例如以α7-nAChRs为靶点开发调节性药物，从而为阿尔茨海默病的诊断和治疗开辟了新的潜在途径。
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