关键发现
第一部分：AXIN作为低葡萄糖条件下AMPK激活的关键支架
林圣彩教授团队的科研之旅始于一个简单的信条：蛋白质具有多功能性。他们选择了AXIN蛋白作为研究对象，这成为了其科学生涯的主角。研究发现，AXIN在低葡萄糖条件下，作为支架蛋白与AMPK的上游激酶LKB1结合，形成AXIN:LKB1:AMPK复合体，从而促进AMPK的磷酸化和激活。
更深入的机制探索揭示，在低葡萄糖状态下，AXIN:LKB1复合体会转运至溶酶体表面。这一过程的关键在于溶酶体醛缩酶（aldolase）感知其底物果糖-1,6-二磷酸（FBP）的水平下降。FBP如同一个配体，其与醛缩酶的结合状态决定了信号的开启与关闭。当葡萄糖水平低时，FBP水平下降，未结合FBP的醛缩酶会通过抑制液泡ATP酶（v-ATPase）的活性，进而促进AXIN/LKB1复合体在溶酶体上锚定（通过Lamtor1），最终激活AMPK并同时抑制mTORC1。这一系列发现确立了“溶酶体葡萄糖感知-AMPK通路”。重要的是，研究证实该通路的激活并不依赖于细胞内AMP水平的升高，颠覆了葡萄糖仅作为能量来源的传统观点，揭示了其作为信号分子的新角色。
第二部分：探寻二甲双胍的受体及其与溶酶体AMPK通路的交汇
团队进一步探究了经典降糖药二甲双胍的作用机制。他们发现，在临床相关浓度下，二甲双胍的发挥作用同样依赖于上述溶酶体AMPK通路。通过巧妙的化学生物学探针“垂钓”技术，研究团队历经大量筛选，最终鉴定出溶酶体蛋白PEN2是二甲双胍的直接作用靶点。二甲双胍与PEN2结合后，会抑制v-ATPase，从而触发AXIN/LKB1向溶酶体的转运及AMPK的激活。基因敲除实验证实，PEN2对于二甲双胍激活AMPK及其延长线虫寿命的效应是必需的。这表明，禁食引发的溶酶体AMPK通路可能是健康益处的共同通路。
第三部分：另一种“长生不老药”加入溶酶体抗衰老信号枢纽
研究团队将目光投向热量限制（CR）这一已知能延长寿命的干预措施。他们通过代谢组学分析热量限制小鼠的血清，发现胆汁酸代谢物石胆酸（LCA）的水平升高，且LCA能够激活AMPK。LCA可以模拟热量限制的益处，延长模型生物的寿命，且不会导致肌肉萎缩。机制研究表明，LCA通过与其受体TULP3结合，激活去乙酰化酶SIRT，进而使v-ATPase的V1E1亚基去乙酰化并抑制其活性，最终汇聚到溶酶体AMPK通路。至此，低葡萄糖、二甲双胍和LCA这三种不同的刺激，均通过抑制v-ATPase这一核心环节，共同利用溶酶体AMPK通路来发挥其促进健康与长寿的效应。
第四部分：溶酶体葡萄糖感知-AMPK通路的转化研究
基础研究的最终价值在于转化应用。基于对葡萄糖感知通路的理解，团队以醛缩酶为靶点，筛选出一种小分子抑制剂aldometanib。该化合物能模拟葡萄糖匮乏的状态，即使在葡萄糖充足时也能激活AMPK。在动物模型中，aldometanib展现出显著的代谢改善作用，包括减轻体重、降低血糖、缓解脂肪肝，并能延长线虫和小鼠的寿命。
更令人惊喜的是，aldometanib在肝癌（HCC）模型中也显示出强大的抗肿瘤效果。值得注意的是，其作用并非直接杀伤癌细胞，而是通过激活肿瘤周围正常组织中的AMPK，重塑肿瘤微环境，大量募集具有肿瘤杀伤作用的CD8+T细胞浸润肿瘤，从而抑制肿瘤发展。这种通过代谢调控激活机体自身免疫系统对抗癌症的策略，被团队称为“代谢免疫疗法”。aldometanib与现有免疫检查点抑制剂（如抗PD-1抗体）联用，能显著增强后者的疗效。
第五部分：AXIN介导的葡萄糖感知不依赖于AMPK的角色——与p53协同诱导癌细胞凋亡
除了代谢调控，AXIN还参与细胞命运的决策。研究发现，在低葡萄糖环境下，AXIN可作为支架蛋白，募集HIPK2激酶和肿瘤抑制蛋白p53，形成复合物，促进p53的磷酸化（Ser46位点），从而诱导细胞凋亡。其中，磷酸甘油酸脱氢酶（PHGDH）感知其底物3-磷酸甘油酸（3-PGA）的水平，并将低葡萄糖信号传递给AXIN-p53通路。这一机制表明，在肿瘤内部葡萄糖相对匮乏的环境中，AXIN还能通过激活p53来清除癌变细胞，体现了AXIN多功能性在维持机体健康中的另一重重要作用。
概述与未来方向
这项漫长的科学探索始于对蛋白质多功能性的朴素信念，最终揭示了一条基础的溶酶体信号通路，它感知最丰富的营养分子——葡萄糖，并将其转化为调控健康与寿命的核心信号。该通路整合了生理性禁食以及二甲双胍、LCA等干预措施的长寿益处。基于此通路研发的aldometanib，不仅在代谢性疾病模型中表现优异，更在癌症治疗领域展示了通过调动机体自身力量（代谢免疫疗法）实现治愈的新范式。未来，对机体内在治愈力量的代谢调控，有望为人类健康带来新的突破。
