心房颤动（AF）是最常见的心律失常，其发生与多种因素相关，尤其与衰老关系密切。心房肌细胞的衰老在AF的发病机制中扮演着重要角色。本综述超越单纯的时间年龄，深入探讨了心房肌细胞衰老作为AF核心驱动力的机制，并阐述了其治疗意义。
引言
AF是一种以快速、无序的心房电活动为特征的心律失常。年龄是其重要的独立危险因素。衰老导致细胞逐渐丧失再生能力并积累损伤，最终引发器官衰老，心脏亦不例外。心脏衰老与心肌细胞的衰老密切相关，其特征是细胞增殖能力的不可逆丧失伴随功能逐渐衰退。值得注意的是，大多数心肌细胞在生命早期即停止分裂，这意味着心肌细胞可能从年轻时就开始积累与年龄相关的变化。表观遗传年龄（通过DNA甲基化水平评估）比时间年龄更能准确反映细胞的生物学年龄。研究表明，衰弱指数（功能衰老指标）与AF易感性和持续时间呈正相关，证实生物衰老状态（而非单纯时间年龄）驱动AF发展。心房肌细胞衰老受多种因素影响，包括氧化应激、细胞内炎症通路激活、DNA甲基化和离子通道改变，以及p16、p53、p21等细胞周期相关基因表达水平的变化。本综述提出并阐述了一个统一的概念框架——“衰老-AF轴”，旨在整合心房肌细胞关键衰老机制与AF发病机制之间复杂的相互作用。该轴心主要由三个相互强化通路构成：慢性细胞内炎症激活、钙处理和离子稳态失调、细胞周期控制及相关信号通路紊乱。这些通路共同培育了一个致心律失常基质，其特征是电重构、结构性纤维化和细胞修复受损，从而驱动AF的发生和维持。
AF的发生和维持机制
AF通常被认为源于异位 depolarizations，主要来自肺静脉，也可来自腔静脉和心房本身，这些异位冲动取代了窦房结的控制。这些去极化增强了心肌组织的局部兴奋性，源于局部心肌细胞自动性增强。传统上AF归因于电重构，但新证据强调细胞衰老是心房结构和功能恶化的关键驱动因素。AF机制可分为触发和维持。肺静脉中的早期和后除极可能是这种异位活动的基础。这些冲动的精确形成涉及心房肌细胞离子通道和自主神经系统的变化。通过消融消除这些血管与心房之间的兴奋连接可有效消除AF。虽然异位触发灶 initiates AF，但结构重构和电生理变化 sustain it。就维持机制而言，部分患者消融后不能立即恢复窦性心律而需电复律，表明存在独立于原始异位冲动的维持机制。公认的AF维持机制包括多子波折返、主导转子伴颤动样传导和局灶活动等。病理变化如心房纤维化会损害心房肌，导致局部传导阻滞。这些传导障碍为心房折返创造了条件，解剖和功能异常可导致形成维持AF的螺旋波。AF的触发和维持都涉及心肌细胞、心肌间质和自主神经系统的共同病理生理变化。在心房肌细胞衰老过程中，会发生关键变化，如线粒体功能障碍、活性氧（ROS）增加、钙通道活性异常和衰老相关基因表达。这些改变与AF中观察到的病理特征高度相似，提示心房肌细胞衰老与AF发展存在潜在联系。综上所述，心房肌细胞衰老通过异位活动促进AF触发，并通过结构/电重构促进AF维持，凸显衰老可作为治疗靶点。
心房肌细胞衰老及其与AF的关系
虽然心肌细胞衰老的确切诱因尚不完全清楚，但三个关键机制已被涉及。第一个涉及细胞内炎症信号通路的激活，导致细胞损伤和细胞保护能力降低。这包括线粒体功能障碍产生的ROS、NOD样受体热蛋白结构域相关蛋白3（NLRP3）炎症小体和衰老相关分泌表型（SASP）的激活、哺乳动物雷帕霉素靶蛋白（mTOR）信号传导以及Sirtuin1（SIRT1）活性降低。第二个机制涉及DNA甲基化的变化和细胞骨架解体导致的细胞功能障碍，主要影响离子通道和细胞内钙平衡。第三个机制涉及细胞增殖相关基因（如p53、p21和p16）的抑制。这些衰老机制共同通过结构重构（纤维化）、电功能障碍（离子通道）和修复受损（细胞周期停滞）创造致心律失常基质，从而共同促进AF的发生和持续。
线粒体功能障碍和细胞内炎症信号激活
线粒体是心肌细胞的主要能量来源，也产生ROS作为副产品。其在整个细胞生命周期中的持续复制可能导致线粒体DNA损伤和突变。为了抵抗这种损伤，细胞激活DNA修复酶聚ADP核糖聚合酶1（PARP-1），但这个耗能的修复过程消耗烟酰胺腺嘌呤二核苷酸（NAD+ ），从而减少线粒体能量产生。由此导致的NAD+ /NADH水平耗竭损害电子传递链，增加ROS产生，促进线粒体DNA突变并诱导蛋白质氧化，从而进一步加剧线粒体DNA损伤。这些突变进而导致ROS生成增加。此外，在细胞衰老过程中，受损线粒体的自噬清除能力下降导致能量产生受损和ROS过量。这种线粒体功能障碍的恶性循环，连同离子通道的改变，促进了AF的发展。支持这一机制的是，研究表明补充NAD+ 或抑制PARP-1可以预防心房收缩功能受损。因此，线粒体ROS生成通过DNA损伤、能量耗竭和离子通道功能障碍创造致心律失常环境，使其成为AF的潜在治疗靶点。
基于线粒体ROS的过量产生，衰老也会触发NLRP3炎症小体激活——这是AF发病机制中的关键炎症通路。与年龄相关的肠道菌群失调会增加肠道屏障通透性，使得肠道细菌的脂多糖（LPS）进入血液循环并到达心房组织。LPS随后激活心房NLRP3炎症小体，促进AF发生。动物实验证据表明，血清LPS升高有助于AF发展；临床试验表明，血清LPS升高预测AF患者的不良事件。此外，啮齿类动物的粪便微生物移植比较研究显示，年轻大鼠移植后表现出更高的LPS水平和NLRP3表达。使用MCC950抑制NLRP3激活可有效抑制心房纤维化并减轻AF发生。总之，这些发现将LPS/NLRP3轴定位为年龄相关性AF中可修饰的风险通路，MCC950显示出治疗潜力。
LPS通过LPS结合蛋白和分化簇14（CD14）转移，激活细胞膜上的Toll样受体4共受体髓样分化蛋白2（TLR4-MD2），随后激活细胞内的核因子κB（NF-κB）。NF-κB易位至细胞核，促进白细胞介素（IL）-1β/IL-18相关基因的转录和pro-IL-1β/pro-IL-18的生成。在ROS存在下，无活性的NLRP3（由富含亮氨酸重复结构域、中央核苷酸结合寡聚化结构域和氨基末端热蛋白结构域组成）与caspase-1和caspase募集结构域组装形成活性NLRP3炎症小体。该复合物激活caspase-1，随后caspase-1将pro-IL-1β/pro-IL-18切割成活性IL-1β/IL-18。细胞外IL-1β/IL-18然后激活心房成纤维细胞，从而促进心房纤维化，最终导致AF。此外，LPS可直接进入细胞质激活caspase-11，导致不依赖于NLRP3的IL-1β/IL-18激活，而ROS也可直接激活NLRP3炎症小体促进心房纤维化。总而言之，这些通路汇聚于IL-1β/IL-18的释放，通过持续的成纤维细胞激活为AF创造纤维化基质。
NLRP3激活的IL-1β促进SASP的产生，SASP概念由Coppe等人首次提出。SASP包含衰老细胞释放的各种信号分子（包括细胞因子、趋化因子、生长因子和蛋白酶），可影响邻近细胞。它与衰老和年龄相关疾病有关，因为它与细胞衰老中观察到的慢性炎症有关，这一过程在心脏代谢疾病患者中早期发生并造成显著的生理损伤。SASP主要由促炎细胞因子和细胞外基质重塑因子组成。它可以通过自分泌信号在衰老细胞自身中强化细胞衰老，并通过旁分泌信号在邻近细胞中诱导衰老。这种旁分泌信号可能导致先前未受影响细胞的异常衰老，触发额外的SASP生成。例如，心肌细胞的SASP可以激活心脏成纤维细胞并损害内皮细胞功能。相反，SASP也可以吸引自然杀伤细胞和巨噬细胞，促进清除释放它的衰老细胞本身，这是抑制癌症发展的关键机制。此外，SASP有助于维持和加剧炎症，导致即使没有疾病也存在慢性全身性炎症，进而诱导其他细胞衰老。因此，SASP可能介导衰老细胞在年龄相关疾病中的有害作用。其产生可由持续的DNA损伤触发，也与cGAS-STING通路的积累有关。当由于胞质DNA酶活性降低而积累的胞质DNA激活免疫反应并增强SASP产生时，就会发生这种情况。
SASP是细胞衰老的一个关键特征，涉及多种信号通路。一个关键通路由IL-1β介导，证据是IL-1β基因敲除小鼠显示SASP产生减少。衰老细胞激活包括cGAS-STING、NF-κB和C/EBPβ在内的通路，导致分泌多种炎症物质构成SASP。SASP扮演双重角色，既促进组织愈合又促进炎症。鉴于其参与年龄相关疾病和组织损伤，抑制SASP已成为一种治疗策略。研究表明，通过JAK/STAT通路抑制SASP可以减少炎症并恢复胰岛素敏感性。类似地，用雷帕霉素抑制mTOR信号通路可以显著降低SASP水平，从而减少炎症和衰老。
如前所述，NLRP3激活引起心房细胞炎症，这一过程可被某些信号分子如SIRT1抑制。Sirtuins是一组NAD+ 依赖的去乙酰化酶和ADP-核糖基转移酶，包括7种已知类型（SIRT1–7），主要促进组蛋白去乙酰化并与年龄相关疾病有关。其中，SIRT1是一种在物种间高度保守的NAD+ 依赖的去乙酰化酶，因其通过底物去乙酰化在调节衰老和寿命相关转录因子中的关键作用而被广泛研究。虽然不同研究通过不同机制对其在促进或减少心房纤维化方面的作用得出了相反的结论，但证据普遍支持其保护功能。小鼠研究表明，SIRT1水平降低可诱导氧化应激，而SIRT1激活可减轻衰老相关过程，包括氧化应激、炎症和细胞凋亡。此外，SIRT1在缺血/再灌注期间维持心脏细胞的氧化还原平衡，从而延迟细胞衰老，并且它通过过氧化物酶体增殖物激活受体γ共激活剂1-α（PGC-1α）抑制动力相关蛋白1（Drp1），从而减少线粒体分裂并延长细胞寿命。作为去乙酰化酶，SIRT1的活性位点结合NAD+ 和NADH。NAD+ /NADH比率失衡促使SIRT1去乙酰化关键信号通路中的蛋白质——包括腺苷一磷酸（AMP）激活的蛋白激酶（AMPK）、叉头框O转录因子（FOXOs）、p53、NF-κB和其他sirtuins——从而调节细胞衰老。通过这些通路，SIRT1对心肌细胞发挥保护作用。它是AMPK激活所必需的，并通过AMPK通路调节线粒体功能，从而促进自噬并保护 against 氧化应激。美托洛尔通过激活SIRT1–AMPK通路减轻受损的心肌能量代谢就是例证。此外，SIRT1通过组蛋白去乙酰化控制FOXO转录以防止氧化应激损伤，通过抑制p53和调节p21来调节凋亡，并通过抑制NF-κB通路来减轻炎症和减少氧化应激。
SIRT1通过AKT信号通路减少NLRP3炎症小体激活。一致地，老年NLRP3基因敲除小鼠表现出PI3K/AKT/mTOR通路抑制、自噬改善、SIRT1蛋白表达增加和心脏细胞衰老延迟。此外，SIRT1可以通过负调节SMAD通路来减轻心脏纤维化，这种抗纤维化作用可能通过对SMAD2/3的修饰及其对转化生长因子β（TGF-β）信号的影响来介导。
许多研究已经建立了SIRT1与AF发生之间的联系。烟酰胺磷酸核糖基转移酶（Nampt）/NAD+ /SIRT1轴是细胞衰老的关键调节因子，参与此过程；Nampt和NAD表达降低与衰老和肥胖有关，小鼠部分Nampt缺陷促进舒张期钙泄漏和高脂饮食诱导的AF。此外，在老年人和老年大鼠的心房组织中观察到SIRT1表达降低。心房特异性SIRT1基因敲除小鼠出现心房扩张和AF易感性增加。机制上，乙酰化蛋白质组学揭示SIRT1缺陷促进受体相互作用蛋白激酶1（RIPK1）乙酰化，触发混合系列激酶样结构域（MLKL）磷酸化和心房坏死性凋亡。坏死性凋亡抑制剂necrosulfonamide逆转了SIRT1缺陷小鼠的心房重构和AF易感性，而白藜芦醇通过激活SIRT1和抑制坏死性凋亡来预防年龄相关性AF。升高的血浆同型半胱氨酸水平也通过瞬时受体电位阳离子通道亚家族C成员3（TRPC3）和SIRT1之间的相互作用促进心房纤维化，进一步强调SIRT1下调是AF的一个促成因素。各种药物，包括非诺贝特、定悸复脉汤、白藜芦醇、姜黄素、柚皮素和SRT1720，已被确定为SIRT1激活剂。
然而，关于SIRT1激活是否减少AF发生的研究得出了相互矛盾的结果。一项研究BNP对小鼠心房纤维化影响的实验发现，肿瘤坏死因子-α（TNF-α）通过增加基质金属蛋白酶-2（MMP-2）表达和胶原积累来增强纤维化。由于BNP也刺激人心房肌成纤维细胞中的MMP-2表达，并且SIRT1抑制显著降低这种BNP诱导的表达，这些发现表明SIRT1可能介导BNP对MMP-2的调节。这意味着SIRT1激活可能潜在地促进心房纤维化，突出了澄清其与AF关联的必要性。
除了激活caspase-1，NLRP3还激活mTOR信号通路。雷帕霉素是一种从吸水链霉菌中提取的抗真菌抗生素，后来发现它能选择性抑制mTOR蛋白——一种PI3K相关激酶家族的丝氨酸/苏氨酸激酶——因此被命名为“哺乳动物雷帕霉素靶蛋白”。mTOR存在于两个复合物中，mTORC1和mTORC2。对包括线虫、真菌和昆虫在内的各种生物的研究将mTOR激活与衰老联系起来，而其抑制则延长寿命。在哺乳动物中也观察到这一点，消耗或抑制mTORC1可延长寿命并维持健康。机制上，mTOR抑制恢复与年龄相关的自噬下降，mTORC1促进干细胞耗竭并有助于健康组织的功能衰退。尽管雷帕霉素已被用于延长模型生物的寿命，但其临床抗衰老应用受不良反应限制。间歇给药可能有助于减轻这些影响，低剂量雷帕霉素尽管具有免疫抑制特性，甚至可能发挥免疫增强作用。
mTOR不仅与衰老有关，也与AF发生有关。在啮齿类AF模型中观察到AKT/mTOR通路激活，人心房组织的基因集富集分析证实了mTOR通路与AF发展的关联，尽管因果关系需要进一步验证。mTOR被认为通过炎症和结构重构促进AF。在人类AF模型中，心房细胞显示如丝裂原活化蛋白激酶（MAPK）和mTOR等通路的信号增加。在小鼠中，NLRP3抑制抑制PI3K/AKT/mTOR通路，从而保护心脏功能并延长寿命。类似地，虽然胰岛素样生长因子1（IGF-1）激活PI3K通路，但Klotho抑制它，从而减少mTOR激活。此外，在AF小鼠中抑制ERK1/2和AKT/mTOR通路减少了CD3+ T淋巴细胞和F4/80+巨噬细胞的募集，从而减轻了心房炎症和结构重构。小鼠肝脏激酶B1（LKB1）缺失导致心力衰竭和AF，伴随mTOR磷酸化增加以及AMPK和mTOR/p70S6K/eEF2通路的改变，这些改变导致心脏肥大和功能障碍。
DNA甲基化和细胞内离子平衡的变化
DNA甲基化是一种重要的表观遗传基因调控机制，是机体表观遗传年龄的重要决定因素。它涉及将甲基基团添加到特定核苷酸上，通常是胞嘧啶-磷酸-鸟嘌呤（CpG）岛中的胞嘧啶，而不改变DNA序列。该过程由DNA甲基转移酶（DNMTs）催化，将甲基从S-腺苷甲硫氨酸转移到胞嘧啶的5'碳上。DNA甲基化通过改变DNA结合蛋白和染色质结构来改变基因表达，主要沉默基因启动子和调控区。其效果取决于位置：启动子区高甲基化抑制转录，而低甲基化促进转录。在衰老过程中，启动子区外的全局CpG甲基化减少，而启动子区的甲基化水平增加。
DNA甲基化调节钙处理蛋白的表达，并有助于AF的发展。例如，肿瘤坏死因子-α（TNF-α）通过DNA甲基转移酶1（DNMT1）介导的启动子甲基化降低肌浆网/内质网钙ATP酶2（SERCA2）的表达——这是一种在心肌细胞舒张期间负责将钙离子转运回肌浆网的蛋白质。研究表明JUN N-末端激酶2（JNK2）激活SERCA2，从而增强肌浆网钙摄取。此外，DNA甲基化影响兰尼碱受体2（RyR2）表达。在AF患者中，长链非编码RNA LINC00472启动子区甲基化增加升高了竞争性RNA miR-24的水平，miR-24直接结合并负调控LINC00472和连接蛋白2（JP2）。JP2表达减少破坏RyR2功能并与AF发生相关。
触发AF的机制涉及心房心肌细胞的异常刺激并延伸到连接的血管，此过程与离子通道的变化有关。影响心房冲动产生的关键离子通道包括钠、钾和钙通道，其中与年龄相关的钙通道变化在异位活动中起关键作用。心肌收缩依赖于肌浆网钙诱导的钙释放。收缩期间，通过L型通道的钙内流激活肌浆网上的RyR2通道，触发快速钙释放驱动收缩。舒张期，RyR2通道通常关闭，细胞内钙被SERCA2隔离或通过钠钙交换器（NCX）排出。RyR2产生异常冲动的分子机制涉及舒张期肌浆网钙泄漏。在AF易感个体中，ROS诱导的肌浆网应激可激活JUN N-末端激酶（JNK），进而激活钙/钙调蛋白依赖性蛋白激酶IIδ（CaMKIIδ），促进RyR2功能障碍和舒张期钙泄漏。一项人类研究证实了这一点，发现AF患者左心耳中的衰老CD8+ T细胞分泌干扰素-γ，激活CaMKII/RyR2通路。这种增加的肌浆网钙泄漏引起动作电位交替，显著降低传导速度，并显著延长AF诱导和持续时间，表明RyR2介导的泄漏有助于AF发展。心脏舒张期RyR2通道泄漏升高心肌细胞胞质钙浓度，从而增加心肌兴奋性并促成心律失常。心房心肌细胞表现出比心室细胞更强的SERCA和NCX功能，导致肌浆网钙水平更高。然而，这一发现源于啮齿动物研究，鉴于物种在钙处理依赖性上的差异，尚不确定是否完全适用于人类心肌细胞。受刺激时，RyRs变得更易发生自发性钙泄漏。这种泄漏的钙可以结合线粒体钙单向转运体（MCU），导致线粒体钙积累、ROS释放和随后的NLRP3炎症小体激活。激活的NLRP3炎症小体然后增强CaMKIIδ依赖的RyR2磷酸化和致心律失常钙活动。动物实验证实这种CaMKIIδ介导的钙失调是AF的基础。尽管这些钙通道改变共同促成AF，但在得到临床确认之前，将这些发现外推至人类需谨慎。
如前所述，肌浆网应激增加心肌细胞内钙积累。这种升高的细胞内钙浓度诱导心房肌细胞细胞骨架的改变。细胞骨架由微管、微丝和中间纤维组成，提供结构支持，决定细胞器分布，并参与细胞器间运输。升高的胞质钙可激活组蛋白去乙酰化酶6（HDAC6），后者使α-微管去乙酰化并解聚，从而降解微管。动物实验已证明组蛋白去乙酰化酶抑制可以逆转心脏成纤维细胞激活并改善舒张功能障碍。舒张功能障碍与AF有共同危险因素，通过增加心房后负荷、心肌牵张和壁应力等机制促进致心律失常作用。AF和舒张功能障碍的频繁共存提示共享潜在的病理机制。结构性细胞骨架异常阻碍细胞器间通讯；例如，微管功能受损可破坏线粒体机械感应，导致异常高的细胞内钙水平并促进异位兴奋。
蛋白质稳态对于正常的生理功能和机体发育及衰老至关重要；其破坏可导致各种代谢、神经退行性和心血管疾病。AF与蛋白质质量控制系统异常有关，该系统包括分子伴侣蛋白（如热休克蛋白HSPs）、泛素-蛋白酶体系统和自噬系统。快速心房兴奋可引起肌溶解，热休克蛋白（HSPs）可对此过程提供保护。在生理条件下，HSPs定位于微管并稳定细胞骨架。AF发生时，心房肌细胞中HSP27表达增加，但随着AF延长逐渐耗竭，导致肌细胞溶解。因此，增加HSP表达可能保护心房细胞功能，并代表预防临床AF的新策略。自噬是细胞成分的溶酶体降解，包括巨自噬、微自噬和分子伴侣介导的自噬。AF诱导内质网应激并激活巨自噬；然而，心房肌细胞中过度激活促进心房重构。相反，在动物和人类心房中抑制细胞内自噬可以预防AF诱导的心脏收缩功能障碍。总之，细胞衰老过程中蛋白质稳态的破坏有助于AF发展。
协调的心房收缩依赖于心肌细胞中连接蛋白（connexins）构成的间隙连接。心房表达连接蛋白43（Cx43）和连接蛋白40（Cx40），后者在右心房更丰富。结构上，六个连接蛋白形成一个半通道，两个半通道连接创建一个间隙连接。这些连接使得相邻心房肌细胞之间能够快速电同步，但外部应激源可以改变它们，导致传导延迟。连接蛋白40和连接蛋白43的表达和分布变化导致心房传导异质性。在细胞衰老过程中，间隙连接蛋白发生变化，使其成为AF的 proposed 治疗靶点。一项超过18万AF患者的大型荟萃分析暗示了Plakophilin-2等细胞连接基因在AF发病机制中的作用，表明这些基因与年龄相关的功能衰退可能驱动心房纤维化和电重构，最终升高AF风险。支持这一点的是，心力衰竭小鼠模型研究显示Cx43和Cx40表达减少，导致异常信号传导。GJA5基因（编码Cx40）突变可能通过损害间隙连接组装或电耦合使个体易患特发性AF。相反，动物研究证明，基因转移介导的Cx40和Cx43过表达可以减少AF发生。
除了间隙连接，连接蛋白半通道也在AF中起作用。RyR2的激活增加细胞内钙浓度，从而促进Cx43半通道的开放。这些半通道作为非选择性孔道，允许钾外流和钠内流。由此产生的细胞内钠水平增加抑制钠钙交换器（NCX），导致进一步钙积累。这种升高的钙促进肌浆网钙释放并延迟心房复极，从而共同增加心房兴奋性并促成AF发生。
细胞周期相关基因的改变和ERK信号通路的激活
P16（细胞周期蛋白依赖性激酶抑制剂2A或P16INK4A）通过抑制CDK4/6复合物来调节细胞周期。这种抑制阻止视网膜母细胞瘤蛋白（Rb）磷酸化和Rb–E2F复合物解离，从而抑制E2F转录活性并诱导细胞周期停滞和衰老。P16水平在各种干细胞组织和小鼠模型中随年龄呈指数增长，限制再生能力，表明随时间推移衰老细胞积累加速。P16也参与组织损伤修复，其启动子在损伤后激活，修复后沉默。作为与p21并列的关键衰老标志物，p16可由ROS和其他应激源诱导。例如，TGF-β1增加ROS产生以上调p16和p21，导致干细胞凋亡。虽然p53启动衰老，但p16维持它，它们共享下游靶点E2F转录因子强调了这种协同作用。机制上，p16与CDK4/6结合破坏其与细胞周期蛋白D的相互作用，阻断细胞周期启动。持续的p16表达通过维持Rb激活和E2F抑制来稳定地抑制增殖，将细胞阻滞在G1期，并影响衰老相关异染色质灶（SAHF）形成。表达p16的细胞经历长期的、不依赖端粒长度的细胞周期停滞，这是癌基因诱导衰老的特征。表观遗传上，p16受组蛋白H3 lysine 27三甲基化（H3K27me3）负调控，这种修饰由zeste同源物2增强子（EZH2）促进。
P16在衰老和AF中扮演双重角色。AF患者右心耳中p53、p16和组织因子表达显著增加，由于p53和p16是细胞衰老的标志物，这表明AF进展与细胞衰老相关。P16可能通过促进心房纤维化来促进AF。对AF小鼠左心耳组织的分析显示，在衰老相关β-半乳糖苷酶和p16阳性区域纤维化增加。糖尿病小鼠模型研究发现，晚期糖基化终末产物（AGEs）的积累增加p16/Rb蛋白表达，增加衰老相关β-半乳糖苷酶阳性细胞数量，延长动作电位时程，并增加AF易感性。关键的是，干预p16/Rb通路逆转了这些效应，表明它可能是一种新的治疗策略。然而，考虑到电生理差异（如人类动作电位时程较短），需要进一步的人体研究来证实这一假设。支持临床相关性的是，对AF患者术中左心耳组织的分析 揭 示 了 p 1
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