中性粒细胞在炎症性肠病中的双重角色
炎症性肠病（IBD）是一种复杂的慢性肠道炎症性疾病，其发病涉及遗传、环境、微生物和免疫因素的异常相互作用。中性粒细胞作为先天免疫的关键效应细胞，是IBD炎症黏膜中最先浸润的免疫细胞之一，其在疾病进程中的作用具有多面性。
中性粒细胞：肠道免疫的双重角色守护者
中性粒细胞是机体抵御病原体入侵的第一道防线。它们在骨髓中经历精细发育，受粒细胞集落刺激因子（G-CSF）等关键因子调控。近年研究发现，中性粒细胞并非均质群体，而是表现出显著的功能可塑性和异质性，能根据微环境信号调整表型和功能。在稳态下，中性粒细胞在循环中的半衰期约为6-8小时。当组织损伤或感染时，内皮细胞被激活并表达黏附分子，启动中性粒细胞的招募过程，这一多步骤过程包括初始接触、滚动、牢固黏附和跨内皮迁移，每一步都受特定分子对精确调控。
其抗菌机制体现了进化上的精巧设计。吞噬作用是最直接的清除机制。活性氧（ROS）的产生是中性粒细胞强大杀菌能力的核心，主要由NADPH氧化酶复合物（phox）催化。在髓过氧化物酶（MPO）存在下，H2 O2 与卤化物离子（如Cl- ）反应生成次卤酸，其中次氯酸（HOCl）是最有效的微生物杀灭剂之一。脱颗粒的调控同样精确，细胞内颗粒根据内容物和释放阈值分为三级，这种分级脱颗粒模式确保了中性粒细胞根据威胁水平适度释放效应分子。
中性粒细胞胞外诱捕网（NETosis）的发现革新了对中性粒细胞死亡方式的认识。目前已知至少有两种NETosis途径：经典的自杀性NETosis和存活型NETosis。NETs成分复杂，以瓜氨酸化组蛋白和去浓缩染色质DNA为核心形成纤维网络，其上镶嵌来自不同颗粒的各种抗菌蛋白，构成高效的“靶向递送”系统。NET功能典型是“双刃剑”：一方面能有效诱捕杀灭微生物，限制其扩散；另一方面，过度或失调的NET形成会加剧组织损伤和炎症反应。在IBD中，NETs通过破坏上皮屏障、激活免疫细胞和促进血栓形成等机制促进疾病进展。
近年研究不断更新对中性粒细胞功能的认识。除了经典的抗菌角色，中性粒细胞还是重要的免疫调节细胞，通过直接细胞接触和分泌可溶性因子影响其他免疫细胞功能。在细胞因子产生方面，中性粒细胞表现出显著多样性，既能产生肿瘤坏死因子（TNF）-α、干扰素（IFN）-γ等促炎因子，也能在特定条件下产生白细胞介素（IL）-10等抗炎因子。在与适应性免疫细胞的相互作用中，中性粒细胞扮演双重角色：一方面可通过抗原呈递直接激活初始CD4+ T细胞；另一方面可通过分泌精氨酸酶1（Arg1）消耗微环境中的L-精氨酸，抑制T细胞增殖。在与B细胞的相互作用中，中性粒细胞被证实是B细胞重要的“辅助”细胞，通过分泌B细胞活化因子（BAFF）、增殖诱导配体（APRIL）及膜表达CD40L，为B细胞存活、增殖和类别转换重组提供关键信号。
趋化与浸润：中性粒细胞在IBD黏膜积聚之路
IBD发展过程中，中性粒细胞向肠道黏膜的募集是多因素参与的复杂过程。肠道黏膜中的趋化因子网络在IBD发病中起核心作用。上皮细胞、免疫细胞和基质细胞在炎症刺激下产生多种趋化因子，形成引导中性粒细胞迁移的化学梯度。除了经典趋化因子，新发现的趋化介质如甲酰肽受体（FPRs）及其配体在肠道炎症中发挥重要作用。脂质介质在趋化过程中也至关重要，白三烯B4（LTB4）是最有效的 neutrophil 趋化剂之一，通过其高亲和力受体BLT1不仅诱导强烈的趋化反应和中性粒细胞聚集，还增强整合素亲和力，促进牢固黏附。
重要的是，IBD黏膜中的组织源性信号对中性粒细胞产生多效性影响，远不止于趋化招募。关键的上皮和基质源性因子，如IL-8（CXCL8）和ENA-78（CXCL5），在活动性炎症期间大量产生。它们不仅建立关键的趋化梯度，其持续高局部浓度还会与相应受体（如CXCR1/2）结合，触发细胞内信号级联，深刻影响中性粒细胞效应功能和寿命。同样，LTB4等脂质介质不仅是强效趋化剂，还能增强中性粒细胞活化、黏附以及颗粒酶和ROS的释放。这种多维调控意味着招募中性粒细胞的同一组织源性因子同时“启动”它们，增强其促炎活性并延长其功能窗口。
中性粒细胞迁移过程受精确的正负信号网络协同调控，以平衡有效宿主防御和过度组织损伤。在“加速器”方面，除经典趋化因子外，某些蛋白酶通过非趋化机制显著促进中性粒细胞招募。例如，基质金属蛋白酶（MMPs，特别是MMP-9）不仅降解基底膜和细胞外基质，为细胞迁移创造物理通路，还能蛋白水解切割并激活基质中预先储存的前趋化因子，从而放大局部趋化信号，形成正反馈环。关于“刹车”系统，机体进化出多种内在负反馈机制以防止不受控的炎症。其中，单核细胞趋化蛋白诱导蛋白（MCPIP）1是近年发现的关键负调控因子。作为核糖核酸酶，它直接在转录后水平降解一系列炎症相关mRNA，限制炎症反应的强度和时间。抗炎细胞因子如IL-10通过激活STAT3信号通路广泛抑制许多促炎细胞因子和趋化因子的基因表达。在炎症后期， specialized pro-resolving mediators（SPMs）如脂氧素A4（LXA4）和消退素D1（RvD1）被合成，它们通过特定的G蛋白偶联受体发出“停止”信号，主动抑制 further neutrophil 浸润和活化，促进其凋亡和清除，从而启动炎症消退程序。
跨屏障过程，即跨内皮和跨上皮迁移，是中性粒细胞抵达炎症部位的关键步骤。跨内皮迁移是多步骤的精确过程，首先选择素介导的滚动减慢中性粒细胞速度，使其与内皮细胞短暂接触；随后趋化因子激活整合素，介导牢固黏附；最后中性粒细胞通过寻找细胞连接或直接穿越内皮细胞体完成外渗。跨上皮迁移更具挑战性，需要中性粒细胞在不严重损害上皮屏障功能的情况下穿越。这一过程涉及上皮细胞连接的动态重组和各种黏附分子的协同作用。近期研究发现上皮细胞在此过程中扮演主动引导角色，而非被动屏障。在接收到基质侧的炎症信号后，上皮细胞极化并延伸富含ICAM-1的膜突起，形成“迁移袋”，为中性粒细胞提供方向引导和临时庇护。同时，上皮细胞间的紧密连接和黏附连接发生可逆重排，为中性粒细胞通过创造临时通道。这种细胞主导的主动迁移模式最大限度地减少了上皮屏障通透性的增加，代表了宿主在清除腔内病原体和维持屏障完整性之间达成的微妙平衡。
在炎症环境中，中性粒细胞的寿命显著延长，这对慢性炎症的维持至关重要。多种炎症介质通过不同信号通路抑制中性粒细胞凋亡。例如，G-CSF通过JAK2-STAT3通路促进抗凋亡蛋白Mcl-1的表达；GM-CSF通过PI3K-Akt通路抑制促凋亡蛋白Bax的活化。除了经典细胞因子，某些微生物产物也能影响中性粒细胞寿命。脂多糖（LPS）通过Toll样受体（TLR）4信号延迟凋亡，而琥珀酸等代谢物通过激活GPR91受体产生类似效应。这些发现提示微生物群可能通过调节中性粒细胞寿命影响肠道炎症。
黑暗面：中性粒细胞在IBD中的致病机制
在IBD病理条件下，中性粒细胞功能失调，从保护性免疫细胞转变为主要效应细胞，造成组织破坏。这种功能转变涉及多层机制，共同驱动疾病进展。
作为屏障破坏者，肠道上皮屏障功能破坏是IBD的核心病理特征，中性粒细胞通过物理压迫和生化途径发挥关键破坏作用。首先，中性粒细胞在固有层和隐窝中大量聚集形成隐窝脓肿，这种物理质量效应直接破坏上皮结构完整性。生化方面，中性粒细胞释放的各种蛋白酶是造成屏障损伤的直接“执行者”。其中，中性粒细胞弹性蛋白酶（NE）和基质金属蛋白酶-9（MMP-9）尤为重要。NE能直接切割破坏关键的上皮连接蛋白，即Occludin、ZO-1（紧密连接）和E-钙黏蛋白（黏附连接），从而增加上皮通透性。MMP-9降解基底膜的主要成分IV型胶原，破坏上皮细胞的锚定和支持结构。除了直接损伤细胞连接，中性粒细胞还能诱导上皮细胞死亡。近期研究发现，中性粒细胞来源的MPO在特定条件下可催化产生过量氧化剂，诱导上皮细胞线粒体功能障碍并启动程序性坏死（necroptosis）。这种细胞死亡方式导致细胞内容物泄漏，强烈激活免疫系统，进一步放大炎症。氧化应激是另一核心机制。活化的中性粒细胞产生大量ROS；这些高活性分子不仅能直接氧化损伤上皮细胞中的脂质、蛋白质和DNA，还能作为重要信号分子，氧化修饰并灭活蛋白酪氨酸磷酸酶（PTPs）等关键信号蛋白。PTPs的失活导致生长因子受体信号通路（如表皮生长因子受体（EGFR））持续激活，破坏上皮细胞正常增殖、分化和凋亡平衡，阻碍有效修复过程。
作为炎症风暴的放大器和慢性化的驱动者，中性粒细胞通过多种机制放大和维持炎症反应。首先，它们产生丰富的促炎细胞因子如TNF-α和IL-6，这些因子不仅发挥直接促炎作用，还诱导其他细胞产生更多炎症介质。其次，中性粒细胞通过产生趋化因子建立趋化梯度，持续招募更多免疫细胞至炎症部位。近期研究揭示，中性粒细胞能建立复杂的正反馈回路，自我维持和放大炎症反应。例如，中性粒细胞来源的IL-1β强效诱导上皮和基质细胞产生更多G-CSF和粒细胞-巨噬细胞（GM）-CSF。这些CSFs不仅反馈至骨髓，加速中性粒细胞产生和释放，还在炎症局部通过JAK-STAT和PI3K-Akt通路强烈抑制中性粒细胞凋亡，延长其寿命并增强其促炎功能。中性粒细胞来源的蛋白酶（如NE）可蛋白水解激活巨噬细胞中的pro-IL-1β，进一步放大IL-1信号。此类自我驱动的炎症回路阻止了初始急性炎症的自发消退，是导致IBD慢性化和复发的重要机制。
NETs是连接炎症与血栓的桥梁。NETs在IBD发病机制中的作用日益受到重视。NETs作为紧密连接局部黏膜炎症与血栓形成等全身并发症的纽带。在促进慢性炎症方面，NETs的作用是多方面的。NET支架内的组蛋白成分（尤其是瓜氨酸化组蛋白H3）具有固有细胞毒性，直接损伤上皮和内皮细胞膜，诱导细胞死亡。更重要的是，NETs凭借其成分HMGB1和DNA，是典型的损伤相关分子模式（DAMPs），可被模式识别受体（如TLR4, TLR9）识别，持续激活巨噬细胞和树突状细胞等免疫细胞产生IL-1β和TNF-α等促炎因子，从而形成自我强化的炎症环，阻碍正常炎症消退。在血栓形成方面，NETs提供了高效的促凝支架。其带负电的DNA骨架高效结合并激活凝血因子XII，启动内在凝血途径。同时，NETs中的组蛋白可直接激活血小板，促进其聚集，并能损伤内皮细胞，使其从抗凝表型转变为促凝表型。关键的是，组蛋白还能直接抑制具有强效抗凝功能的活化蛋白C（APC）的活性。重要的是，试图降解NETs的治疗尝试，如使用DNase，可能产生矛盾效应。虽然旨在拆除促凝支架，但DNase处理可能将嵌入的细胞毒性蛋白从NETs中释放出来，可能放大炎症肠道的微血管损伤，凸显了NETs作为靶点和病理来源的复杂双重性。这些机制协同作用，使得炎症丰富部位（如IBD患者肠系膜血管）易于形成微血栓。这不仅加剧局部组织缺血和损伤，也解释了IBD患者静脉血栓栓塞风险显著增加的原因。此外，肠道NETs的全身影响超越血管系统。近期证据表明，在发炎肠道中活化的中性粒细胞可迁移至远处器官，如肺部，其随后释放的NETs加剧组织损伤，阐明了肠道炎症与肠外并发症（如肺炎）之间的直接机制联系。
中性粒细胞还是治疗抵抗的“幕后推手”。中性粒细胞导致治疗抵抗的机制复杂多样。关于糖皮质激素（GC）抵抗，除了已知的转录因子Twist1上调，拮抗糖皮质激素受体（GR）转录活性外，新证据揭示中性粒细胞来源的微囊泡（MVs）在传递抵抗中起关键作用。这些MVs作为重要的细胞间通讯载体，可将其富含促炎分子的货物递送至靶细胞，从而创造并维持不利于GC作用的局部微环境炎症状态。关于生物制剂抵抗，中性粒细胞也可能发挥重要作用。证据表明，在发炎肠道的高蛋白酶环境中，中性粒细胞来源的丝氨酸蛋白酶，包括NE和组织蛋白酶G，可蛋白水解切割治疗性单克隆抗体，以抗TNFα制剂为例，导致抗体降解、失活或形成抗药物抗体（ADA），显著降低其生物利用度和疗效。其机制联系根植于IBD炎症黏膜中已充分证明的蛋白水解景观，该景观以中性粒细胞来源的丝氨酸蛋白酶（如NE和组织蛋白酶G）为主。一个引人注目且合理的假设是，这些丰富而强效的酶有助于降解或灭活基于蛋白质的疗法，包括抗TNFα单克隆抗体（如英夫利昔单抗、阿达木单抗）。这种蛋白水解活性可能直接降低药物生物利用度，并可能产生增强免疫原性的蛋白片段。关键的是，该假设与临床观察一致，即高炎症负荷（代表强烈中性粒细胞浸润和蛋白酶释放）是抗TNF治疗原发性反应较差的一致预测因子。因此，虽然直接的人类特异性抗体切割证据尚待完全阐明，但中性粒细胞介导的蛋白水解是生物制剂治疗抵抗的一个关键、有机制依据的轴心，值得进一步研究。
光明面：中性粒细胞在肠道修复中的保护作用
尽管中性粒细胞在IBD发病中具有显著的致病作用，但它们也是组织修复过程中不可或缺的参与者。理解中性粒细胞在修复过程中的保护功能对于制定平衡的治疗策略至关重要。
作为不可或缺的“清道夫”，中性粒细胞的清除功能是其保护作用的基石，其目标不仅是入侵的病原体，更重要的是及时清除凋亡细胞和细胞碎片。这种“清道夫”功能对于炎症的及时消退至关重要。在履行职责后，大量中性粒细胞发生凋亡。随后，浸润的或组织常驻的中性粒细胞和巨噬细胞高效地吞噬这些凋亡细胞。此过程不仅仅是“垃圾处理”，而是主动的抗炎信号转换事件。吞噬凋亡细胞后，吞噬细胞接收“find-me”信号（如CX3CL1）和凋亡细胞膜暴露的“eat-me”信号（如磷脂酰丝氨酸），导致抗炎因子IL-10和转化生长因子（TGF）-β分泌上调，促炎因子如TNF-α和IL-12产生下调，从而促进炎症微环境向修复阶段转变。中性粒细胞吞噬功能具有高度选择性；通过特异性识别凋亡细胞表面暴露的磷脂酰丝氨酸（PS），它们避免错误损伤具有正常表面电荷的健康细胞，确保清除过程的精确性和安全性。
作为组织修复的“工程师”，在组织修复阶段，中性粒细胞转变为主动的“工程师”，通过分泌一系列生长因子和细胞因子指导重建过程。血管内皮生长因子（VEGF）是最重要的因子之一。中性粒细胞来源的VEGF不仅通过与其受体VEGFR2结合强烈促进血管生成，为修复组织带来必需的氧气和营养物质，还以旁分泌方式直接作用于肠上皮细胞，刺激其增殖和迁移，使其成为上皮愈合的关键驱动因子。中性粒细胞产生的TGF-β扮演多重角色：它能抑制过度炎症，强效刺激成纤维细胞分化为肌成纤维细胞，并促进胶原和纤连蛋白等细胞外基质（ECM）成分的合成和沉积，为组织修复提供结构框架。
作为促修复信号的“传递者”，中性粒细胞在组织修复中的一个关键功能是作为细胞间通讯的重要介质。它们分泌的脂质介质是主动启动炎症消退程序的核心。特别值得注意的是 specialized pro-resolving mediators（SPMs），包括消退素、保护素和脂氧素。这些脂质介质不仅仅是免疫抑制剂，而是消退的“主动调节剂”。例如，脂氧素A4（LXA4）通过其受体ALX/FPR2发出“停止”信号，抑制中性粒细胞浸润；RvD1通过GPR32受体增强上皮细胞中β-连环蛋白的稳定性，激活Wnt/β-连环蛋白通路，促进黏膜愈合。外源性给予RvD1在肠道炎症模型中显著加速黏膜愈合。除了脂质介质，中性粒细胞分泌的肝细胞生长因子（HGF）通过激活其受体c-Met及下游MAPK和PI3K-Akt通路，在促进细胞再生和血管生成中也发挥重要作用。
作为细胞协作的“协调者”，中性粒细胞在组织修复中的另一重要功能是作为“协调者”，构建和调控有利于修复的细胞微环境。与上皮细胞的直接相互作用是其协调作用的核心。研究发现，在黏膜损伤边缘，中性粒细胞通过表面表达的β2整合素（如Mac-1）与上皮ICAM-1结合，不仅延迟自身凋亡，还触发上皮细胞内的促生存和增殖信号（如Akt和β-连环蛋白通路）。这种接触依赖性信号直接加速伤口闭合。更引人注目的是，这种相互作用可诱导上皮细胞产生和释放双调蛋白，这是EGFR的高亲和力配体，对上皮修复和屏障功能恢复至关重要。
与巨噬细胞的协作体现了免疫细胞间的“接力棒传递”。中性粒细胞通过分泌乳铁蛋白和膜联蛋白A1（Annexin A1）等因子，促进巨噬细胞向修复相关的M2表型极化。这些“受过教育”的M2巨噬细胞随后产生大量IL-10、TGF-β和VEGF，进一步抑制残余炎症并促进组织重塑。这种从中性粒细胞（早期清理和信号启动）到巨噬细胞（持续抗炎和精细修复）的功能接力，确保了从炎症阶段到修复阶段的平稳高效过渡。
作为代谢调节的“工程师”，近期研究揭示了中性粒细胞在组织修复过程中重塑局部代谢微环境的作用，充当代谢“工程师”。在修复阶段，中性粒细胞可通过分泌特定代谢酶改变局部能量和物质代谢，为组织修复创造有利条件。一个典型例子是Arg1。中性粒细胞来源的Arg1催化L-精氨酸水解，产生鸟氨酸和尿素。该反应具有双重意义：一方面消耗局部L-精氨酸，从而限制诱导型一氧化氮合酶（iNOS）的底物可用性，减少细胞毒性NO的产生；另一方面，生成的鸟氨酸是多胺合成（如腐胺、亚精胺）的前体，而多胺对于细胞周期进程、增殖和分化至关重要。
作为微生物稳态的“守护者”，在肠道的独特环境中，中性粒细胞还通过维持微生物稳态间接促进组织修复。除了直接清除致病菌，中性粒细胞通过分泌α-防御素和cathelicidin（LL-37）等抗菌肽塑造肠道菌群组成。这些抗菌肽具有选择性抗菌活性，抑制病原体生长，同时相对保留有益菌。一些中性粒细胞来源的抗菌肽还具有直接的免疫调节功能。例如，LL-37不仅具有抗菌活性，还能促进上皮细胞迁移和血管生成，并通过调节树突状细胞和T细胞功能影响适应性免疫应答。这种多效性功能使得中性粒细胞在清除病原体的同时，能直接促进组织修复过程。
总之，中性粒细胞在肠道修复过程中扮演着多维、多层次的保护角色。从最初的炎症清理到随后的促进细胞增殖，中性粒细胞运用多种机制确保组织稳态的恢复。这些功能的正确执行需要精确的时空调控；任何步骤的失调都可能导致修复受损或纤维化等病理结果。因此，在制定IBD治疗策略时，仔细考虑如何平衡中性粒细胞的致病和保护功能至关重要。未来研究应聚焦于破译控制这些功能转换的分子开关，旨在开发能够选择性抑制致病功能同时保留保护功能的精准疗法。
异质性与可塑性：中性粒细胞功能多样性的新见解
传统上，中性粒细胞被认为是相对均质的细胞群体。然而，随着单细胞测序等新技术的发展，研究人员发现中性粒细胞存在显著的异质性和功能可塑性。这种多样性不仅存在于不同个体间，在同一个体内不同组织微环境中也存在。
发育和成熟异质性在骨髓发育过程中就已建立。研究发现骨髓中的中性粒细胞存在连续的发育谱系，从早幼粒细胞、中幼粒细胞、晚幼粒细胞到杆状核和分叶核粒细胞。不同阶段的细胞不仅在形态上不同，在表面标志物和功能潜能上也表现出显著差异。例如，较不成熟的CD10- 低密度粒细胞（LDG）中性粒细胞前体在全身炎症期间大量释放入血；这些细胞形成NETs的倾向更大，氧化爆发能力更强，但它们的趋化迁移和吞噬功能可能弱于完全成熟的CD10+ LDG中性粒细胞。这种发育阶段异质性是一种重要的免疫储备策略，使机体能够根据免疫挑战（如急性细菌感染 vs. 慢性炎症）快速动员具有不同功能侧重点的中性粒细胞亚群。
重要的是，这种发育异质性并非小鼠模型独有，在人类IBD中可直接观察到。活动性UC和CD患者的外周血显示未成熟中性粒细胞亚群（如CD10- 低密度粒细胞（LDGs）或CD16dim/CD62Lbright群体）频率增加，这与升高的全身炎症标志物（如CRP）和内镜疾病活动度相关。IBD患者肠道固有层细胞的单细胞RNA测序（scRNA-seq）进一步证实了炎症黏膜内存在中性粒细胞发育连续体，识别出表达高水平HCAR3和CMTM2的前体样亚群，这些亚群在严重炎症区域富集。这些发现巩固了紧急粒细胞生成和未成熟中性粒细胞招募是人类IBD病理生理学标志的概念。
在炎症条件下，骨髓加速释放不完全成熟的中性粒细胞，它们具有独特的表面标志物表达谱和功能特征。例如，CD10- 中性粒细胞亚群在炎症早期大量出现，表现出更强的迁移能力和促炎特性。这种发育异质性为理解炎症状态下中性粒细胞动态功能变化提供了新视角。
组织特异性中性粒细胞亚群：当中性粒细胞从循环进入不同组织时，其表型和功能被局部微环境进一步“雕琢”，表现出组织特异性。根据驻留器官、功能侧重点（从杀菌活性到免疫调节特性）和表面受体表达谱，研究人员在脾脏、肺和肿瘤等部位识别出功能特化的中性粒细胞亚群。在肠道黏膜中，除了经典的促炎亚群外，还存在具有免疫调节功能的亚群。例如，表达CD177和CD16的亚群可通过抑制NET形成限制过度炎症，而表达CD64的亚群具有强效杀菌功能，专门负责清除入侵病原体。这种组织水平的异质性是中性粒细胞适应局部环境并执行特定任务的细胞生物学基础。
人类功能性亚群特化的证据，尽管尚未在肠道组织内单细胞水平完全绘制，但正从复杂的离体模型和空间分析中出现。使用IBD患者来源的肠道类器官与自体或供体中性粒细胞的共培养研究表明，中性粒细胞可响应上皮源性信号采用不同的功能表型（如促炎 vs. 组织重塑）。人类IBD切除标本的免疫组织化学和空间转录组分析已识别出地理生态位，其中表达高水平GBP1和FCGR1A的中性粒细胞与受损隐窝或愈合边缘共定位，暗示上下文依赖的功能角色。
功能状态的动态切换：中性粒细胞功能状态并非固定不变，而是表现出高可塑性，允许根据环境信号在炎症不同阶段之间动态切换。在炎症早期，浸润的中性粒细胞主要表现出强烈的促炎和杀菌表型（常称为“N1”表型），表达高水平的促炎细胞因子和趋化因子，并具有强大的吞噬和ROS产生能力。随着炎症消退和修复阶段开始，同一群体或新招募的细胞，在局部信号（如高水平的TGF-β、IL-10、SPMs和缺氧条件）驱动下，向抗炎和组织修复表型（类似于“N2”表型）转变。这种表型转换涉及深刻的转录组和表观遗传重编程。例如，TGF-β信号通过Smad通路促进修复相关基因的表达；组织缺氧诱导的缺氧诱导因子HIF-1α不仅增强细胞糖酵解以适应低氧环境，还调节一系列与血管生成和组织修复相关的基因。功能可塑性的概念得到人类IBD观察的强力支持。从患者血液和肠道灌洗液分离的中性粒细胞的转录组和蛋白质组分析揭示了取决于疾病阶段的不同激活状态。在活动发作期，中性粒细胞表现出高反应性特征，糖酵解代谢增强，NETosis相关基因上调。相反，在成功治疗诱导缓解后，中性粒细胞显示参与吞噬作用、脂质介质合成（如用于消退素）和响应抗炎细胞因子如IL-10的基因表达增加。
研究中性粒细胞异质性的方法学考虑和补充方法：虽然scRNA-seq通过实现转录组状态的无偏分类革命了我们对中性粒细胞异质性的理解，但必须承认该方法固有的技术和解释挑战。一个主要担忧是，从组织分离中性粒细胞所需的程序（如酶消化、机械解离）可 能 显 著 改 变
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