活性氧（ROS）是肿瘤发生、生长、侵袭和转移过程中的关键驱动因素[[1], [2], [3]]。与正常组织不同，癌细胞对肿瘤特有的氧化应激具有显著的适应性。然而，这种微妙的氧化还原平衡可能因过量的ROS产生而被破坏，包括羟基自由基（·OH）、单线态氧（1O2）和过氧化氢（H2O2等）[4,5]，导致细胞氧化应激稳态的破坏和随后的功能损伤。利用这一机制，ROS介导的化学动力学疗法（CDT）已成为一种强大的抗癌方法[[6], [7], [8]]。基于铁的纳米颗粒利用金属离子催化芬顿反应，将反应性较低的H2O2转化为高毒性的·OH，从而激活铁死亡并诱导癌细胞死亡，显著提高治疗效果[[9], [10], [11]]。然而，CDT面临几个关键挑战，阻碍了其临床应用，包括治疗剂的递送效率低以及对抗肿瘤细胞的氧化损伤有限。这些限制主要源于肿瘤微环境的不良条件，如H2O2水平不足以及复杂的生物屏障[[12], [13], [14], [15]]。因此，开发结合高效药物递送系统、持续供应H2O2和增强ROS生成的新CDT策略至关重要，以克服这些障碍并改善治疗效果。
近年来，双氢青蒿素（DHA）作为青蒿素的活性衍生物，因其天然丰富、低毒性和显著的H2O2及ROS补充能力而成为CDT中的有希望的候选药物。临床上，DHA因其独特的分子内过氧化物桥结构而广受认可[[16], [17], [18]]。除了抗疟作用外，这一结构特征使DHA在与内源性亚铁离子相互作用时能够生成细胞毒性ROS，暗示了其类似抗疟作用的H2O2补充和抗癌机制。
此外，肿瘤微环境（TME）中升高的间质液压力和密集的细胞外基质导致纳米药物的积累不足[19]，这严重限制了CDT的效果。众所周知，纳米药物的尺寸对其药代动力学行为至关重要，包括血液循环时间、肿瘤特异性积累和组织渗透能力[20]；然而，纳米药物往往在肿瘤中的保留不足。相反，较大的纳米颗粒虽然具有更好的积累和细胞内保留能力，但 extravasation（从血管进入组织）效果较差，渗透深度有限[21]。有趣的是，纳米马达作为一种有前景的解决方案，利用其独特的自主运动特性来改善肿瘤摄取和治疗递送[[22], [23], [24], [25]]。鉴于可逆的尺寸变换可以优化肿瘤积累和渗透，开发动态可调尺寸的纳米马达成为迫切需求，以增强肿瘤积累和保留能力，从而显著提高CDT的治疗效果。
在这里，我们介绍了可控聚集的酶驱动型M@JAu@PFG-DHA纳米马达（M@JAu@PFG-DHA NMs），通过多源调节ROS积累实现自我强化的CDT。如图1所示，这些纳米马达在葡萄糖溶液中通过GOx催化的反应进行有效的自主推进，由于其独特的扩散运动能力而显著提高了细胞摄取和内化。值得注意的是，进入肿瘤细胞后，最初的小纳米马达会在酸性条件下聚集形成较大的颗粒，这不仅延长了细胞内保留时间，还实现了高剂量药物的释放和持续的H2O2生成，从而通过局部ROS升高增强了治疗效果。详细来说，细胞内化后，由于TME中的11-巯基十一烷酸（MUA）的质子化和分子间氢键作用，纳米马达会聚集形成颗粒。随后，这些颗粒释放Fe2+离子通过芬顿反应生成有毒的·OH，并通过氧化还原反应消耗丰富的细胞内抗氧化剂谷胱甘肽（GSH），导致ROS积累。此外，DHA的分子内过氧化物桥可以被Fe2+离子解离，生成自由基并协同增强ROS水平。这种ROS爆发可以诱导脂质过氧化（LPO）和细胞线粒体功能障碍及细胞死亡，最终提高CDT的效果。这些不同的ROS介导途径可以显著增加肿瘤细胞中的ROS水平，协同增强CDT的肿瘤治疗效果。
