FGFR靶向联合免疫治疗在转移性尿路上皮癌的一线探索：NORSE II期研究最终分析

本综述报道了NORSE II期研究最终结果，首次评估erdafitinib（口服pan-FGFR抑制剂）单药或联合cetrelimab（抗PD-1单抗）用于不适合顺铂的FGFR变异转移性尿路上皮癌（mUC）患者的一线治疗。研究显示联合方案可提升客观缓解率（ORR）至54.5%，中位总生存期（OS）达20.8个月，且安全性可控，为靶向免疫联合策略在分子筛选人群中的应用提供新证据。

引言背景

局部晚期或转移性尿路上皮癌（mUC）预后极差，5年生存率不足10%。对于不适合顺铂治疗的患者，一线治疗方案有限。约15%-20%的mUC患者存在成纤维细胞生长因子受体（FGFR）变异，且这类患者通常伴有较低的PD-L1表达水平，可能对免疫单药治疗反应不佳。NORSE研究旨在探索erdafitinib（泛FGFR酪氨酸激酶抑制剂）单药或联合cetrelimab（抗PD-1单抗）在FGFR变异mUC患者中的疗效与安全性。

研究方法

NORSE研究为II期非随机对照试验，纳入87例不适合顺铂治疗的FGFR变异mUC患者，按1:1分配至erdafitinib单药组（8 mg/日，可滴定至9 mg）或联合组（erdafitinib联合cetrelimab，静脉注射，初始240 mg/2周，后续480 mg/4周）。主要终点为研究者评估的客观缓解率（ORR）和安全性；次要终点包括缓解持续时间（DOR）、无进展生存期（PFS）和总生存期（OS）。

患者特征

基线数据显示，两组患者中位年龄约70岁，多数为男性（76.7% vs 75.0%）且体能状态评分（ECOG PS）以1-2级为主。PD-L1低表达（联合阳性评分CPS <10）人群占比达87.5%。FGFR3基因突变（如S249C、Y373C）为主要变异类型，融合变异较少见。

疗效结果

中位随访14.2个月时，联合组ORR显著高于单药组（54.5% vs 44.2%），其中完全缓解（CR）率分别为13.6%和2.3%。联合组中位DOR（11.1个月）与中位OS（20.8个月）均优于单药组（9.7个月和16.2个月）。亚组分析显示，FGFR融合变异患者中联合组ORR达54.5%，而PD-L1高表达（CPS ≥10）人群因样本量小需谨慎解读。

安全性分析

两组治疗相关不良事件（TRAE）发生率相近（95.3% vs 97.7%），≥3级TRAE均为45%左右。常见TRAE包括高磷血症（83.7% vs 68.2%）、口腔炎（69.8% vs 56.8%）和口干（37.2% vs 56.8%）。中枢性浆液性视网膜病变（erdafitinib类效应）发生率约20%，多为1-2级。联合组未观察到叠加毒性，免疫相关不良事件发生率为36.4%。

结论与展望

NORSE研究证实erdafitinib单药及联合cetrelimab在FGFR变异mUC一线治疗中具有抗肿瘤活性和可控安全性，尤其为PD-L1低表达人群提供新选择。尽管研究受非比较性设计和样本量限制，其结果支持靶向-免疫联合策略的临床潜力。当前随着enfortumab vedotin联合pembrolizumab成为标准一线方案，该研究为精准治疗分层提供重要参考。后续探索如SOGUG-NEOWIN试验将进一步验证该组合在新辅助治疗中的价值。