Nazia Hassan | Ayan K. Das | Asgar Ali
印度新德里贾米亚·哈姆达德大学（Jamia Hamdard）药学院药学系，SPER药学教育与研究学院，邮编110062
摘要
复发性外阴阴道念珠菌病（RVVC）定义为一年内出现四次或更多次外阴阴道念珠菌病症状，每次发作之间症状有部分缓解，并且至少有两次发作通过微生物学检查得到确认。主要症状包括阴道瘙痒、分泌物增多、红斑、水肿和灼热感。生物膜的形成和抗真菌药物的耐药性通过促进念珠菌的定植、感染复发和持续存在而使RVVC症状持续。RVVC的微生物群主要由白色念珠菌（C. albicans，占90%）和新兴的非白色念珠菌（NAC）物种组成，包括热带念珠菌（C. tropicalis）、副丝孢子念珠菌（C. parapsilosis）、克鲁塞念珠菌（C. krusei）和都柏林念珠菌（C. dubliniensis）。罕见的念珠菌株如耳念珠菌（C. auris）和酿酒酵母（S. cerevisiae）也会通过增强抵抗力并干扰群体感应作用，增加多物种生物膜的生态复杂性。本假说认为，RVVC的持续存在不仅与特定物种的生物膜特性和毒力基因表达（如ALS3、HWP1、EFG1、TUP1、BEM2）有关，还与多物种阴道生物膜内的物种间相互作用有关，这些相互作用会增强抗真菌药物的耐药性和病原体的持续存在。我们建议对临床分离株进行谱型分析，以揭示抗真菌敏感性、生物膜结构及基因水平调控之间的关联。该假说强调了多物种、多重耐药性和罕见念珠菌生物膜在抗药性和毒力特征调节中的重要性。所提出的研究框架包括基于培养的鉴定方法、抗真菌敏感性测试、体外生物膜测定、共聚焦显微镜观察和qPCR分析。这些方法将有助于确定与生物膜相关的耐药模式，并建立定量分子生物标志物，以指导新型制剂的设计、体内验证和针对特定物种的抗真菌药物管理。
引言
复发性外阴阴道念珠菌病（RVVC）是由念珠菌过度生长引起的阴道黏膜慢性炎症。RVVC的持续存在特征在于上皮表面形成了结构化的三维生物膜。这些生物膜保护念珠菌细胞免受抗真菌药物和免疫反应的攻击，导致标准治疗方法无效并引发感染复发。临床上，RVVC被定义为一年内出现四次或更多次外阴阴道念珠菌病症状，每次发作之间症状有部分缓解，并且至少有两次发作通过微生物学检查得到确认[1]。
RVVC主要影响育龄妇女（18–65岁），这类妇女常常面临社会文化歧视、误诊、自行用药和报告不足的问题[2]。全球估计显示，RVVC影响了5–10%的既往患过VVC的女性，每年约有1.38–1.6亿例，预计到2030年这一数字将接近1.58亿例[3][4][5][6]。地区性研究显示差异显著，例如突尼斯女性的患病率高达20%[7]，这突显了地理和人口因素的影响。临床结果仍然具有挑战性：在氟康唑维持治疗六个月后，复发率接近57%[8]，诊断局限性也导致了报告不足的情况，一项研究中有34%的受访女性符合RVVC的诊断标准[9]。总体而言，这些数据表明RVVC是一个重要的全球健康问题，2025年的ECMM/ISHAM/ASM指南也认识到了这一点，同时揭示了该疾病的负担规模及有效管理方面的差距[6]。
生物膜的形成通过保护念珠菌细胞免受抗真菌药物和宿主防御机制的攻击来促进疾病的复发。主要致病菌白色念珠菌占全球病例的70–90%。在新兴病例中，非白色念珠菌（NAC）物种，尤其是光滑念珠菌（C. glabrata）和副丝孢子念珠菌（C. parapsilosis），导致了20–30%的唑类抗性病例。Fathallah等人（2024年）的区域性研究显示NAC的患病率更高，其中光滑念珠菌是导致唑类抗性复发的主要因素。
全球监测显示耳念珠菌（C. auris）是一种罕见的多重耐药性RVVC病原体（<1%）[10]，而酿酒酵母（S. cerevisiae）（<0.2%）作为一种罕见菌株，可能在实验模型中调节炎症并减弱白色念珠菌的毒力[11]。多物种阴道生物膜中的共感染或共存为耐药性和毒力特征的传播提供了基础。酿酒酵母可以干扰群体感应分子（如法尼醇和酪醇），这些分子对生物膜的成熟至关重要[11]。吉列蒙德念珠菌（C. guilliermondii）与三唑类抗性有关，尽管其在RVVC中的临床数据有限[12]，而都柏林念珠菌（C. dubliniensis）尽管发病率较低，但其毒力特征与白色念珠菌相似，并且会增强氟康唑的耐药性[13]。这些生态相互作用强调了进行全念珠菌谱型分析的必要性，并突显了研究常见和罕见菌株在RVVC中的转化医学意义。
假设
基于上述生态和遗传学发现，我们假设复发性外阴阴道念珠菌病（RVVC）的持续存在不仅与特定物种的生物膜特性和毒力基因调控有关，还与多物种阴道生物膜内的物种间相互作用有关[16]。这些相互作用可能通过调节群体感应途径和创建耐药性特征的生态储存库来增强抗真菌药物的耐药性和病原体的持续存在[17]。
生物膜概述
念珠菌生物膜形成了保护屏障，使阴道感染复杂化，阻碍抗真菌治疗并导致疾病复发。一个核心特征是细胞外基质（ECM），它提供了结构完整性，并保护嵌入其中的细胞免受宿主防御机制和抗真菌药物的攻击[22]。
在成熟的生物膜中，法尼醇和酪醇等群体感应分子调节生物膜的结构和密度。法尼醇抑制过度生长的菌丝，而酪醇促进菌丝管的形成。
结论
由于念珠菌生物膜的复杂性、物种间的差异以及诊断工具的局限性，复发性外阴阴道念珠菌病（RVVC）仍然是一个难以研究和管理的疾病。发展和验证所提出的假说将面临诸多挑战：从患者体内分离和分类不同的念珠菌物种，在实验室条件下重现多物种生物膜之间的相互作用，并以可重复的方式将表型特征与基因水平调控联系起来。
作者确认所描述的工作此前未发表过，也未在其他地方考虑发表。提交稿件已获得所有作者及研究所在机构的批准。如果被接受，文章不得以任何形式（包括电子形式）在未经版权持有人事先书面同意的情况下出版。
在准备本工作时，作者使用了Grammarly（OpenAI，访问于2025年12月）进行语言编辑。使用该工具后，作者根据需要审阅和修改了内容，并对出版物的内容负全责。
Nazia Hassan：撰写初稿、获取资金、概念构思。
Ayan K. Das：撰写、审稿和编辑。
Asgar Ali：审稿和编辑、监督。
作者声明没有已知的财务利益或个人关系可能影响本文所述的研究工作。
作者Nazia Hassan博士感谢印度政府科学与工业研究委员会（人力资源发展组，校外研究部门）提供的研究助理奖学金[09/0591(23683)/2025-EMR-I]。
