大量证据表明，环境内分泌干扰物会破坏代谢稳态并导致与肥胖相关的代谢失调（Mustieles等人，2020年）。作为BPA的结构类似物，BPS在BPA禁用后被广泛用于食品容器和热敏材料中，其主要暴露途径是饮食摄入（Li等人，2025年）。一项涉及4,314名成年人的研究表明，BPS暴露与肥胖呈正相关，这种关联存在性别和人群差异（Choi等人，2022年）。流行病学数据进一步支持尿液中BPS水平与脂肪指标之间的剂量依赖性关联（Choi等人，2022年）。此外，研究还表明，妊娠期间接触BPS会改变肠道微生物群组成和脂肪组织的表观遗传调控模式，从而增加后代患饮食诱导肥胖的风险（Zhang等人，2024年）。
鉴于脂肪组织在全身能量平衡中的关键作用，了解BPS如何影响不同类型的脂肪细胞对于阐明其对代谢健康的影响至关重要。脂肪组织由三种功能不同的细胞类型组成：专门用于储存能量的白色脂肪细胞、能够通过多种机制（包括线粒体解偶联和底物循环）产热的棕色脂肪细胞，以及在刺激下可获得产热特性的棕色脂肪细胞（Chand等人，2024年；Das等人，2024年）。产热脂肪组织包含棕色和棕色脂肪细胞，由于其增强能量消耗的能力，在代谢性疾病治疗中具有显著潜力（Liu和Chen，2024年）。重要的是，成人中棕色脂肪细胞的诱导性使其成为更现实和可行的治疗靶点（Wang等人，2025年；Yildiz等人，2025年）。
棕色化是指在特定刺激下，白色脂肪细胞或专门的前体细胞被激活并转化为具有产热活性的棕色脂肪细胞的过程（Shamsi等人，2021年）。这种生理适应显著增强了能量消耗，从而对抗肥胖及相关代谢紊乱（Brestoff等人，2021年）。研究表明，棕色脂肪细胞的激活具有多种代谢益处，包括改善葡萄糖稳态、抑制炎症反应以及分泌调节代谢的脂肪因子（Sakers等人，2022年）。肥胖状态下棕色化功能受损会导致异位脂质积累、慢性低度炎症和胰岛素敏感性降低，最终引发代谢疾病（Koenen等人，2021年）。目前的治疗方法主要集中在调节参与这一过程的关键信号通路和微生物群衍生的代谢物（Cani和Van Hul，2024年；Reverte-Salisa等人，2024年；Shen等人，2022年）。脂肪细胞棕色化的关键标志物包括产热效应因子UCP1（介导线粒体解偶联）、转录共激活因子PGC-1α（调节线粒体生物发生和UCP1表达）、线粒体功能蛋白细胞死亡诱导因子DFFA样效应物a（CIDEA）和2型碘甲状腺原氨酸脱碘酶（DIO2）（促进三碘甲状腺原氨酸的产生），以及命运决定因子PR结构域包含蛋白16（PRDM16），这些因子共同协调线粒体活动和能量消耗，是评估棕色化能力的核心指标（Kuryłowicz和Puzianowska-Kuźnicka，2020年；Pestel等人，2023年；Singh等人，2021年）。现有证据表明，EDC会损害白色脂肪组织的棕色化能力并促进肥胖，但BPS发挥这些作用的具体机制尚不清楚（Chen等人，2023年）。
细胞色素P450酶CYP2E1因其在外源性物质代谢中的作用而闻名，它通过调节过氧化物酶体增殖激活受体α（PPARα）信号通路和内源性脂质介质的催化作用来调节代谢稳态（Zhang等人，2022b）。机制研究表明，CYP2E1缺乏会通过促进肝脏酰基肉碱的产生来增强产热和β-氧化，而CYP2E1抑制剂双硫仑具有类似的抗肥胖效果，这突显了CYP2E1在代谢性疾病治疗中的潜力（Zhang等人，2022c）。当前的研究表明，BPA暴露会显著上调人类肝类器官和大鼠肝组织中的CYP2E1表达，这与氧化应激增加和脂质代谢紊乱密切相关（Cheng等人，2023年；Shi等人，2021年）。然而，尽管BPS被广泛用作BPA的主要结构类似物，但其对CYP2E1表达的调控作用及其潜在的分子机制尚未得到系统研究。
在本研究中，我们测试了BPS抑制脂肪细胞棕色化的假设。实验结果表明，BPS在体外和体内模型中均抑制了棕色脂肪细胞的产热作用。网络毒理学分析预测了BPS-CYP2E1-棕色化调控网络中的潜在相互作用，并通过CYP2E1基因敲除实验进行了验证。这些发现揭示了环境化学物质暴露与脂肪组织功能障碍之间的新机制联系，突出了CYP2E1作为介导BPS诱导的代谢毒性的潜在治疗靶点。
