引言
杂环化合物因其广泛的应用和深远的生物学意义而成为一类关键化合物。其中，氮杂环和氧杂环尤其突出，它们存在于多种生物活性分子、药物、农用化学品和天然产物中。因此，构建这些杂环骨架的多功能且高效的策略仍然是现代合成化学领域的核心主题。在此背景下，过渡金属催化的亲核试剂连接的π-体系的分子内环化已成为获得结构多样的杂环骨架的有效合成方法。当与后续的成键事件相结合以引入额外的分子复杂性时，该策略变得更加强大。在各种催化方法中，钯催化的级联环化因其精确的区域选择性和对多种官能团的卓越耐受性而尤为引人注目。
同时，烯烃是来源广泛且易于获得的原料。因此，其选择性功能化引起了相当大的关注，因为它能够通过破坏分子平面性来生成富含sp3的骨架，这是药物设计中具有关键意义的结构特征。特别是，催化三组分1,2-邻位双官能团化为通过同时引入两个不同的官能团来创造复杂的分子结构提供了一种有效的方法。然而，释放其合成潜力的努力常常受到诸如较低反应性和区域选择性控制等挑战的阻碍，特别是对于电子未偏置的烯烃。为了解决这个问题，Engle及其同事设计了一种导向基团策略，通过稳定瞬态金属环来指导烯烃双官能团化的区域选择性。已经阐明了两种机理途径：导致Int-A的外部球面亲核金属化，或涉及转金属化和随后迁移插入的内部球面途径，经由Int-B。这两种螯合稳定的金属中间体与亲电试剂反应，生成亲核试剂位于末端碳的双官能团化产物。Engle、Giri和Zhao小组在镍催化下独立证明了一种互补的亲电试剂引发的机理策略，包括氧化加成和迁移插入，经由Int-C和Int-D进行。关键的镍环中间体与有机金属亲核试剂反应，生成亲电试剂位于末端碳的双官能团化产物。这些研究共同标志着重大进展，突显了导向基团辅助的未活化烯烃双官能团化的变革潜力。其他小组的努力进一步强调了该策略的多功能性。
尽管取得了这些显著进展，但大多数研究仍然局限于芳基或烷基体系的安装，而杂芳基基团的引入尚未得到充分探索。这可能是由于需要预官能团化的杂芳基前体以及杂原子的竞争性配位能力。为了应对这些挑战，我们设想通过将分子内亲核环化与烯烃双官能团化相结合，开发一种分子间三组分级联双官能团化，这可能是一种有吸引力的替代方案。原位生成的有机金属杂环中间体和亲电试剂可以策略性地跨未活化烯烃的π-系统整合，绕过对杂芳基前体的需求。2021年，我们小组报道了导向基团促进的级联氢杂芳基化，该反应实现了未活化烯烃的区域选择性单官能团化。基于这些发现，我们假设在级联环化后形成的关键中间体Int-E可以进行区域选择性碳金属化，生成烷基金属物种Int-F，然后可以被各种亲电试剂拦截，从而扩展了针对难以实现的未活化烯烃碳杂芳基化的化学空间。
一开始，我们预见到了几个挑战。亲核环化或迁移插入后产生的有机钯中间体可能经历容易的原脱钯或β-氢消除，导致不希望的副产物，包括未官能团化的杂环、单官能团化或Heck型烯化反应。其他复杂情况，如烯烃异构化和与亲电试剂的竞争性交叉偶联过程，带来了进一步的挑战。为了解决这些问题，我们在此公开了一种钯催化的、区域选择性级联氮杂、碳杂和氧杂环化，使得带有可移除的8-氨基喹啉辅助基团的未偏置烯烃能够进行双官能团化。该方案适用于多种芳基、烯基、烷基和杂芳基卤化物作为偶联伙伴。其操作简单，便于引入多种杂环，如吲哚、2H-色烯、苯并呋喃、异色满酮和2,3-二氢-1H-吡咯，突显了其广泛的合成适用性。此外，该方法也成功扩展到使用B2pin2的氧化碳硼化，使得能够构建有价值的有机硼化合物。
结果与讨论
条件优化
我们的初步研究始于带有双齿8-氨基喹啉导向基团的丁烯酰胺1a、4-甲基-N-(2-(苯乙炔基)苯基)苯磺酰胺2a和4-碘苯甲酸甲酯3a作为模型底物。在初步筛选过程中，我们高兴地观察到，当使用Pd(OAc)2（10 mol%）和K2CO3（2当量）在甲苯中时，选择性形成了所需产物，产率为38%。其他非极性溶剂如DCE和1,4-二恶烷没有改善效果，并且基本上无效。值得注意的是，氟化溶剂，特别是HFIP，显著提高了反应效率，以78%的产率（分离产率70%）得到4。相比之下，乙醇和DMF仅产生痕量产物。最佳反应温度确定为70°C，因为较高和较低的温度都会导致产率降低。替代碱，包括Na2CO3、K3PO4和NaHCO3，结果较差，产率低于72%。其他配位导向基团（1b–1e），如酸、吡啶基、硫醚和恶唑啉，未能促进三组分级联双官能团化，突显了8-氨基喹啉稳定钯环的独特能力。使用其他Pd源，如Pd(TFA)2，产率较低，为63%，而减少碱的负载量导致产率降至65%。
底物范围
在获得优化反应条件后，我们系统地考察了级联5-内型-对角N-环化的范围，使用了一系列N-保护的2-(乙炔基)苯胺衍生物与1a和4-碘苯甲酸甲酯3a。4-甲基取代的炔烃导致形成相应产物5，产率为69%。苯基被2-萘基取代导致形成6，作为非对映异构体的1:1混合物，产率为65%，这是由于存在额外的手性轴。脂肪族炔烃对反应进程没有明显影响，因为带有环戊基甲基7、环丙基8和正丁基9的吲哚衍生物以65-68%的产率分离得到。苯胺4位的氰基取代基被良好容纳，以71%的产率提供10。此外，N-磺酰基的变化证实了不同保护基团的有效性（11和12）。接下来，我们将努力转向研究芳基碘化物的范围，其显示出广泛的通用性和有效性。带有各种富电子、缺电子以及未取代衍生物的芳基碘化物，以中等至良好的产率提供了相应的产物13–17。值得注意的是，该方案对杂芳基碘化物如4-碘-1H-吡唑和N-甲苯磺酰基-5-碘-吲哝也表现出优异的耐受性，以良好的产率（72-76%）形成双杂芳基衍生物18–19。令人高兴的是，碳吲哚化过程对其他亲电试剂如E-、Z-和环状烯基碘化物也有效，以良好的产率（63-82%）提供了具有合成价值的β-烯基衍生物20–24，进一步扩展了该方法的范围和实用性。然后我们继续研究碘甲烷作为该反应中潜在亲电试剂的可能性，结果以中等产率形成了吲哚25。发现其他烷基碘化物不适合该转化，可能是由于空间位阻的考虑。令我们高兴的是，N-甲苯磺酰基保护的高炔丙基胺经历了级联5-内型-对角氨基钯化/C–C键形成，以58%的产率提供了二氢吡咯26，为非对映异构体的1:1混合物。
在级联氨基钯化-碳吲哚化成功之后，我们思考我们当前方法的普适性是否可以扩展到使用取代的苯基炔丙基醚的6-内型-对角C-环化。令人满意的是，一系列取代的芳基炔丙基部分能够成功合成4-(2H-色烯-3-基)丁酰胺衍生物27–34，产率良好（69-81%），涵盖了广泛的电子和空间取代模式。接下来，我们试图通过使3-丁烯酰胺1a与带有氧亲核试剂的炔烃反应来提高转化的合成效率。该策略导致了结构不同的氧杂环衍生物的形成。2-(苯乙炔基)苯酚2b使用4-碘苯甲酸甲酯作为偶联伙伴，以70%的产率提供了苯并呋喃衍生物35。高度取代的3-苯基-1H-异色满-1-酮36是从2-(对甲苯乙炔基)苯甲酸甲酯2c在类似的催化条件下完成的。然而，炔醛2d的反应在优化反应条件下未能产生所需的异色满醇衍生物37，可能是由于其固有的不稳定性或竞争性副反应。
随后，我们使用4-甲基-N-(2-(苯乙炔基)苯基)苯磺酰胺2a和4-碘苯甲酸甲酯3a检查了未活化烯烃的范围。我们高兴地发现，(Z)-构型的内烯烃1f可以成功转化为级联双官能团化产物38，尽管产率相对较低，为38%，非对映异构体比例为10:1。考虑到烯烃的同步迁移插入，主要非对映异构体的立体化学预期如方案2所示。相比之下，从E-构型的内烯烃1g–1i没有得到所需的级联产物。相反，在甲基和乙基取代的E-内烯烃的情况下，分离得到了由级联环化和原脱钯产生的单官能团化产物。1,1-二取代的烯烃1j被证明完全没有反应。类似地，α-甲基取代的末端烯烃1k在优化条件下没有产物，仅以55%的产率得到单官能团化产物42。我们尝试使用具有γ,δ-不饱和度的未活化烯烃1l的努力没有成功，因为既没有观察到预期的双官能团化，也没有观察到预期的单官能团化。相反，1l与芳基碘化物反应，产生了44和45的混合物。
级联双官能团化为化学和区域选择性构建复杂取代的吲哚和2H-色烯生物共轭物，包括天然产物骨架，提供了一个复杂的平台。在既定反应条件下，未活化烯烃1a与连接有炔孕酮的2-(乙炔基)苯胺进行碳吲哚化，以71%的产率得到化合物49，其结构通过单晶X射线分析明确确认。类似地，源自天然存在的醇（如百里香酚、(L)-薄荷醇和β-香茅醇）的炔烃经历了级联N-环化，以67-76%的产率提供了相应的吲哚50–53。此外，源自百里香酚和芝麻酚的炔丙基炔烃与烯基碘化物的反应导致通过C-环化以令人满意的产率（78-80%）形成相应的色烯衍生物54和55。该方案还发现对连接有香叶醇和α-生育酚的芳基碘化物有效，分别以65%和46%的产率产生56和57。
有机硼化合物因其参与多种C–C和C-杂原子键形成反应的卓越能力而被视为有价值的合成中间体。在各种有机硼烷合成策略中，使用硼基偶联伙伴进行烯烃双官能团化尤其值得注意，因为它不仅产生分子复杂性，而且允许形成C(sp3)-B立体中心。令我们高兴的是，对标准反应条件稍作修改允许将开发的策略成功应用于未活化烯烃1a与一系列在乙炔基苯环对位取代的苯胺衍生物的级联杂芳基化硼化反应，以57-65%的产率提供硼化合物59–63。化合物59被结晶，单晶X射线分析明确确认了硼化产物的结构。
Pd(II)催化的烯烃硼吲哚化方法的实用性在1a的2.3 mmol规模上得到证明，分离得到0.77 g的59（59%产率）。对烷基频哪醇硼酸酯进行了进一步的转化，以扩展双官能团化衍生物的合成价值。使用对甲苯磺酸在甲醇中去除8-氨基喹啉导向基团，以64%的产率形成酯衍生物64。在温和的氧化条件下，频哪醇硼酸酯59很容易转化为醇衍生物65。随后在酸性条件下去除导向基团，以61%的产率提供了β-羟基酯66。
机理研究
为了阐明8-氨基喹啉导向基团的螯合效应，我们用N-苯基-丁-3-烯酰胺1m进行了对照实验。该未活化烯烃底物缺乏反应性，连同表1中的导向基团筛选，突显了8-氨基喹啉导向基团在实现该转化中的关键作用。此外，2-苯基-1-甲苯磺酰基-1H-吲哚67在反应条件下的惰性行为提供了令人信服的证据，表明催化循环特别通过Pd(II)-吲哚基中间体进行，加强了其作为驱动转化的关键活性物种的作用。从芳基碘化物3a和烯基碘化物3b之间的竞争实验中获得了进一步的见解。结果表明，3b进行氧化加成的能力明显更强，以10:1的比例提供产物21/4。在N-亲核试剂2a和C-亲核试剂68的平行竞争中，产物4/29以1:0.9的比例形成，表明两种亲核试剂在标准条件下显示出几乎相当的反应性。进行了额外的实验以研究使用69作为模型底物的氨基钯化（5-内型-对角）和氧钯化（6-内型-对角）之间的竞争。值得注意的是，两种途径都是有效的，产生氨基钯化产物70以及氧钯化产物71，总产率为73%。这一结果表明，在给定条件下，两种反应通道都是可及的，可能受控制钯介导选择性的微妙电子或空间因素影响。
基于我们初步的机理研究和先前的文献报道，提出了级联杂芳基化的合理催化循环。根据Pd(II)与导向基团的已知配位特性，通过阴离子交换形成中间体A，随后与炔烃2进行π-配位形成中间体B。然后炔烃的外部球面分子内亲核钯化生成3-吲哚基-钯(II)中间体C。烯烃与中间体C的区域选择性迁移插入提供五元钯环D。有机卤化物3与烷基-钯(II)中间体D的氧化加成产生Pd(IV)物种E。最后，还原消除和质子化提供了所需产物4并再生催化活性的Pd(II)物种，从而完成催化循环。
在级联碳硼化过程中运行着一个氧化催化序列。在形成中间体A之后，炔烃的配位和随后的外部球面分子内亲核钯化生成Pd(II)物种F。烯烃与该中间体的区域选择性迁移插入导致五元钯环G。随后与B2Pin2进行碱辅助的转金属化，产生中间体H，该中间体经历还原消除，提供碳硼化产物59以及Pd(0)。反应混合物中存在的外部氧化剂然后将Pd(0)重新氧化回Pd(II)，从而再生活性催化物种并完成催化循环。
结论
总之，我们开发了一种使用可移除的8-氨基喹啉导向基团对未活化烯烃进行区域选择性双碳官能团化的级联策略。该方法利用与炔烃连接的亲核试剂的螯合稳定迁移插入，实现了3-丁烯酸衍生物的β,γ-双官能团化。该方法允许在γ-位点选择性地功能化多种杂环，包括吲哚、2H-色烯、苯并呋喃、异色满酮和2,3-二氢-1H-吡咯，同时在β-位点选择性引入亲电伙伴，包括芳基、烯基和烷基卤化物。此外，在氧化条件下用B2Pin2有效捕获有机钯中间体提供了有价值的C(sp3)-B基序，作为进一步官能团转化的通用合成子。该反应被证明是可放大的，并且与许多有价值的官能团兼容，即使在具有医学意义的结构存在下也能有效保持其性能。导向基团也通过水解被有效去除，突出了该方法的实用性。总的来说，这项工作引入了一种有效的方法，用于级联环化驱动的未活化烯烃的分子间三组分双官能团化，显著扩展了构建复杂分子结构的工具箱。
